164716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenztiazolok előállítására
164716 7 8 2. példa (A) 4-(2-Rrrolidin-l-il-etoxi)-fenil-izotiocianát 5 17,3 g 4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilint oldunk fel 20 ml etanolban, majd ezt cseppenként 55 ml etanol, 10 ml széndiszulfid és 20 ml vizes ammónia (sűrűség: 0,88) elegyéhez adjuk. 2 óra elteltével a szilárd anyagot elkülönítjük, majd aceton- IQ nal mossuk. Op.: 143-150°C (bomlás). Az igy kapott 23,6 g szilárd anyagot 114 ml kloroformmal és 11,9 ml trietilaminnal keverjük, majd az elegyhez 8,6 ml hangyasavas etilésztert adunk. Eközben az elegy hőmérsékletét 0°C alá 15 csökkentjük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten további 30 percig, majd 20°C-on 1 óra hosszat keverjük; ezt követően felesleges mennyiségű 10%-os nátriumhidroxid—oldatot adunk hozzá. A kloroformos fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, száritjuk 20 és bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, az oldatot aluminiumoxidon szűrjük át. A szürletet bepáróljuk. Ily módon 160-168°C/0,2 Hgmm forrásponttal rendelkező, 7,1 g cimszerinti vegyületet kapunk. 25 Az izotiocianát hidroklorid sót képez, amelynek olvadáspontja 149-150°C (kloroform-petroléterből). (B) 5-Metoxi-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilinoj-benzotiazol 30 (B) 5-Metoxi-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)- anilino]-benzotiazol-citr át 0,738 g 5-metoxi-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilinoj-benzotiazolt oldunk 45 ml etanolban, majd 0,384 g citromsavnak 2,5 ml etanollal készitett forró oldatával kezeljük. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd egy éjszakán át 0-10°C hőmérsékleten hagyjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, etanollal mossuk, majd száritjuk. Ily módon megkapjuk a cim szerinti vegyületet. Op.: 155-156°C (bomlás). Az analizis eredménye megfelel a C„,H, N,0Q S képletnek. 4. példa 5-Metoxi-2-|4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilinoj-benzotiazol-szukcinát 0,738 g 5-metoxi-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilinoj-benzotiazolt 30 ml etanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten 0,236 g borostyánkősavnak 3,5 ml etanollal készült oldatával kezeljük. 1 óra elteltével az oldatot 70 ml éterrel higitjuk, majd 0-10°C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd száritva a cim szerinti vegyülethez jutunk. Op.: 150-153°C. Az analizis eredménye megfelel a C24 H 29 N 3°6 S ké P letnek -Fentiek szerint eljárva az alábbi sókat állithatjuk elő: (A) 2-J4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilinq]-benzotiazol-hidroklorid. (op.: 205-207°C - előzetes lágyulás) Az analizis eredménye megfelel a C19 H 22 CIN 3 OS képletnek. (B) bisz-j2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilino]-benzotiazolj-szukcinát. Op.: 186-187°C. Az analízis eredménye megfelel a C^^oNgOgS, képletnek. 5. példa Tabletta készítéséhez az alábbi összetételű ele-gyet szárazon granuláljuk, majd préseljük. Egyegy tabletta 25 mg hatóanyagot tartalmaz-. 5-metoxi-2-|4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilino]-benzotiazol 10g laktóz 5g kálciumfoszfát 5g kukoricáké ményitő 5g Fentiek alapján állítjuk elő a 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is. 6. példa Az 5. példa szerint előállitott tablettákat enteroszolvens bevonattal látjuk el. A tablettákra egy vékony réteg sellak, majd 20 réteg cellulózacetátftalát bevonatot viszünk fel. 0,7 ml trietilamint adunk nitrogén bevezetése mellett 0,96g 2-amino-4-metoxi-tiofenol-hidrokloridnak 20 ml toluollal képezett szuszpenziőjához. Az elegyhez 1,24 g 4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil-izotiocianátot adunk, majd 16 óra hosszat viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Etilacetátot és 10%-os nátriumhidroxidot adagolva az elegyhez a szerves fázist elválasztjuk, vizzel mossuk, majd száritjuk. A szerves fázist szilikagéllel töltött osz- .. lopon (2x20 cm) engedjük át, majd a szürletet eldobjuk. Az oszlopot metanollal eluáljuk. Az eluátumot bepárolva megkapjuk a cim szerinti vegyületet, op.: 167-168°C. Hozam: 0,28 g. Fentiek szerint állithatjuk elő a 2-[4-(2-pirroli- ._ din-l-il-etoxi)-anüino]-benzotiazolt. Op.: 135,5-137°C. 3. példa 50 (A) 5- Metoxi- 2-6- (2 - pirrolidin-1 - il-etoxi)- anilinqj-benzotiazol - hidroklorid félhidrát 0,369 g 5-metoxi-2-[4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)- 55 -anilinqj-benzotiazolt oldunk 14 ml etanolban, majd az oldathoz szobahőmérsékleten 0,37 ml 10%-os vizmentes sósavnak etanolos oldatát adjuk. Az elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönit- 60 jük, vizmentes éterrel mossuk és száritjuk. Ily módon5-metoxi-2-J4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-anilino]-benzotiazol-hidroklorid félhidrátját kapjuk. Op.: 196-199°C. Az analizis eredménye megfelel a C20 H 24 CIN 3°2 S 1 / 2H 2° ké P!etnek. 65 10 15 20 4
