164716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anilinobenztiazolok előállítására

3 164716 4 ieteket finom szemcsés formában felhasználni, erre a célra fluidizáciős őrlést alkalmazunk. A találmány szerinti vegyületeket a gyógyszerkészítményekben önmagukban vagy kivánt esetben egyéb kompatibilis, gyógyászatilag hatásos aktiv anyaggal együtt alkalmazzuk. A találmány szerinti vegyületek lehetőséget nyújtanak arra, hogy melegvérű állatokat, valamint embert depresszió esetében kezeljünk. E célból az I általános képletü vegyületeket vagy ezek gyógyá-, szatilag elfogadható savaddiciós sóit gyógyászatilag hatásos dózisban adjuk be. A hatásos dózis általában napi 0,05-50 mg/kg, célszerűen napi 0,1-25 mg/kg. Legkedvezőbb a napi 0,5-15 mg/kg-os egyszeri vagy megosztott dózis alkalmazása. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állitjuk elő, hogy valamely II általános képletü* 4-(2--pirrolidin-l-il-etoxi)-anilint, ahol R jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, Y jelentése egy reakcióképes csoport, igy halogénatom (klór-, bróm-, fluor- vagy jódatom), merkapto-, rövidszénláncu alkilszulfonilcsoport (célszerűen metilszulfonilcsoport), rövidszénláncu alkilszulfinilcsoport (célszerűen metilszulfinilcsoport), toluolszulfoniloxicsoport (célszerűen p-toluolszulfoniloxicsoport), nitro-, azido-, rövidszénláncu alkiltiocsoport (célszerűen metiltiocsoport), feniltio-, p-nitrofeniltio-, fenilszulfinil-, fenilszulfonil-, -SO3H-, fenoxi-, rövidszénláncu alkoxicsoport (célszerűen metoxicsoport), vagy aminocsoport. Reakcióképes csoportként célszerűen alkalmazhatunk metilszulfonilcsoportot, fluor-, klór- vagy brőmatomot. A reakciót oly módon hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat közömbös szerves oldószerben, például o-diklórbenzolban, toluolban vagy tetrafluoretánban reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy III általános képletü pirrolidin vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport, X jelentése egy reakcióképes csoport, mint például halogénatom (célszerűen klór- vagy brőmatom), rövidszénláncu alkánszulfoniloxicsoport (célszerűen metánszulfoniloxicsoport), benzolszulfoniloxi-, toluolszulfoniloxicsoport (célszerűen p-toluolszulfoniloxicsoport), vagy azidocsoport, reagáltatunk. Legalkalmasabb Y helyében klór atomot tartalmazó vegyületből kiindulni. A reakciót közömbös szerves oldószerben hőkezeléssel hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk 2-metoxietanolt, A rövidszénláncu kifejezés 1-7, célszerűen 1-4 szénatomot jelöl. A III általános képletü közbenső terméket ugy állítjuk elő, hogy egy II általános képletü vegyületet, ahol R jelentése a fenti, V jelentése metilszulfonil, egy IV általános képletü vegyülettel, ahol X jelentése a fenti, reagáltatunk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, hőkezeléssel hajtjuk végre. Oldószerként o-diklórbenzolt, toluolt vagy tetraklóretánt használunk, A találmány szerinti vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy 4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil-izotiocianátot egy V általános képletü vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, reagáltatunk. A reakciót célszerűen közömbös szerves oldószerben, mint toluol, hőkezeléssel hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületeket oly módon is előállithatjuk, hogy egy VI általános képletü vegyületet, ahol R jelentése a fenti, egy VII általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, mint aceton vagy etanol, hőkezeléssel hajtjuk végre. Abban az esetben, ha X jelentése klór- vagy brőmatom, célszerű a keletkező savas melléktermék megkötésére megfelelő savmegkötő anyagot, például vízmentes káliumkarbonátot, nátriumetoxidot, trietilamint alkalmazni. Egy VI általános képletü közbenső terméket oly módon állithatunk elő, hogy 2-klór-5-R-benzotiazolt p-anizidinnel reagáltatunk, A kapott 2-(4-metoxianilino)-5-R-benzotiazolt hidrogénbromiddal demetilezzük. A fentiekben leirt reakció, ahol az X-csoport egy alifás nukleofil szubsztitúcióban vesz részt, jól ismert a szerves kémiában. A fentiekben leirt reakció, ahol Y aromás nukleofil szubsztituciós reakcióban vesz részt, szintén jól ismert a szerves kémiában. Az I általános képletü vegyületet oly módon is előállithatjuk,hogy egy VIII általános képletü vegyületet, ahol R hidrogénatom vagy metoxicsoport, ciklizálunk. A ciklizációt oly módon hajtjuk végre, hogy egy VIII általános képletü vegyületet megfelelő közömbös, szerves oldószerben, mint kloroform, széntetraklorid, etilénklorid vagy klórbenzol, szulfonilkloriddal (SOoCln) vagy kénkloriddal (S2CI2) reagáltatunk. Egy VIII általános képletü vegyületet oly módon állithatunk elő, hogy 4-(2-pirrolidin-l-il-etoxi)-fenil-izotiocianátot egy IX általános képletü vegyülettel, ahol R jelentése hidrogénatom, vagy metoxicsoport, reagáltatunk. A reakciót egy megfelelő szerves oldószer, igy etanol jelenlétében hőkezeléssel hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületeket ismert módszereket alkalmazva szabad bázisként vagy gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóként különíthetjük el. A szabad bázist megfelelő szerves oldószerben, igy etanolban, gyógyászatilag elfogadható savval savaddiciós sóvá alakithatjuk át. A találmány szerinti vegyületek a reserpin által előidézett hipotermiát megszüntetik. A vizsgála-. tokhoz a szokásos laboratóriumi állatokat mint egér használhatjuk. A vizsgálatot az R.helyében hidrogénatomot vagy metoxicsoportot tartalmazó I általános képletü vegyületekkel a Shadbolt és munkatársai által [j. Med. Chem, 14. kötet, 837. old. (1971)1 leirt eljárással végezzük el. Az eredményeket az alábbi táblázat tünteti fel. EDCQ (közepesen hatá-R sos dózis) mg/kg H 3,7 CHgO- 3,1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2