164691. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolobenzofenon-származékok előállítására
3 164691 4 hogy vagy a II általános képletű vegyületek és az imidazol elegyéhez adjuk a monohalogénecetsav reakcióképes származékát, vagy először a monohalogénecetsav reakcióképes származékát kezeljük imidazollal, amikoris halogénacetilimidazolt kapunk 5 és ezután adjuk a II általános képletű vegyületeket a halogénacetilimidazolhoz. Ez utóbbi reakció termékei olyan III általános képletű monohalogénacetilvegyületek, ahol Hal jelentése a fent megadott és R jelentése pedig a 10 megfelelően s szubsztituált 3-amino-3,4-dihidro-4-hidroxi-4-fenil-kinazolin-csoport, és a vegyületek szerkezete és így m értéke aszerint változik, hogy 1 mól II általános képletű vegyületet 1, 2 vagy 3 mól reakcióképes monohalogénecetsavszármazékkal 15 reagáltatunk. Noha a III általános képletű vegyületek kémiai szerkezete még nem ismeretes, valamennyi mono-, di- és tri-monohalogénacetil-vegyület egyaránt alkalmazható az alábbi reakcióban, amely azonos 20 termékeket eredményez. A mono-, di- vagy tri-monohalogénacetilvegyületek vagy ezek kettős vagy hármas elegyeinek reakciókörülményeit illetően azt tapasztaltuk, hogy a mono- monohalogénacetil-vegyületet 25 viszonylag enyhe körülmények között kaptuk, míg a di- vagy tri-monohalogénacetil-vegyületet a reakció feltételeitől függően kaptuk. A kapott reakcióelegyet vagy a III általános képletű monohalogén-acetil-vegyületet alkalmazzuk a to- 30 vábbi reakció során. A III általános képletű vegyület könnyen elválasztható az elegyből önmagában ismert módszerekkel, például, ha a III általános képletű vegyület a reakcióelegyből kikristályosodik, szű- 35 réssel választható el. Másik módszer szerint a reakcióelegyből eltávolítjuk az oldószert, a maradékhoz vizet adunk, majd a terméket alkalmas oldószerrel extraháljuk és az oldószert ledesztilláljuk. 40 Ha a III általános képletű vegyületek a mono-, di- és tri-monohalogénacetil-vegyületek kettős vagy hármas elegyeként keletkeznek, bár az elegy esetén is alkalmazható a találmány szerinti módszer, kívánt esetben szétválaszthatjuk az 45 elegyet egyes komponenseire is önmagukban ismert módszerekkel, például oszlopkromatográfiával vagy frakcionált átkristályosítással. A kapott III általános képletű vegyületeket gyenge savval reagáltatva I általános képletű 50 vegyületeket kapunk, ahol R1, X, valamint az A és B gyűrű jelentése a fent megadott. Gyenge savként előnyösen valamely karbonsavat alkalmazunk. Ez alifás karbonsav (például hangyasav, ecetsav, monoklórecetsav, diklórecetsav, 55 propionsav vagy vajsav stb.), aromás karbonsav (például benzoesav vagy szalicilsav stb.), vagy aralifás karbonsav (például fenilecetsav) egyaránt lehet. A reakció megfelelő inert oldószerben, például kloroformban, diklórmetánban, benzolban, 60 toluolban stb., vagy magában a karbonsavban is végezhető. Általában 10 és 150° közötti hőmérsékleten dolgozunk, de más reakcióhőmérséklet is alkalmazható, a kiindulási anyagtól függően. Az előzőekben leírt eljárással az I általános képletű 65 vegyületek könnyen előállíthatók. Az I általános képletű vegyületek általában szabad bázisként keletkeznek, például az oldószer ledesztillálásával, a reakcióelegyet vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal semlegesítve és a terméket megfelelő oldószerrel (például kloroformmal, etilacetáttal vagy éterrel) extrahálva. A szabad bázist kívánt esetben savaddíciós sóvá alakíthatjuk át a megfelelő savval, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, ecetsavval, oxálsawal, malonsawal, borostyánkősawal, citromsawal, almasawal, fumársawal stb. kezelve. Az olyan II általános képletű vegyületek, amely képletben X helyen klór- vagy brómatom van, valamilyen alkálifémjodiddal (káliumjodiddal vagy nátriumjodiddal) kezelve olyan II általános képletű vegyületekké alakítható át, ahol az X helyén jódatom szerepel, a reakciót megfelelő oldószerben, például metilalkoholban, etilalkoholban vagy acetonban végezve. Az így előállított I általános képletű vegyületek értékes közbenső termékek a megfelelő triazolobenzodiazepin származékok előállításánál, amelyek a központi idegrendszerre sajátos farmakológiai hatást gyakorolnak és izomernyesztőként, antikonvulzásként, nyugtatószerként vagy altatóként alkalmazhatók. A II általános képletű vegyületeket például az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő: 1) valamely IV általános képletű aminobenzofenont — amely képletben A és B gyűrűk jelentése a már leírtakkal azonos — valamely V általános képletű ortoészterrel - mely utóbbi képletben R1 jelentése a fent megadott és R 2 hidrogénatomot, kisszénatomszámú alkil-, például metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent - valamely vagy R1 CO-csoporttal rendelkező acilezőszerrel - mely utóbbi képletben R1 jelentése a fent megadott - például ecetsavval, hangyasawal, propionsawal, vagy ezek reakcióképes származékával, például valamely savhalogenidjével (például savkloriddal vagy savbromiddal), vagy savanhidridjével reagáltatunk, amikoris egy VII vagy VI általános képletű vegyület keletkezik, ahol az A és B gyűrűk, valamint R1 és R 2 jelentése azonos az előzőekkel. Ha ortoészter az egyik kiindulási anyag, akkor a VII általános képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót előnyösen oldószer és savas katalizátor jelenlétében végezzük. Az ortoésztert általában 1-10 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól IV általános képletű vegyületre vonatkoztatva, savas katalizátorként valamennyi szervetlen sav (például sósav, kénsav stb.) vagy szerves sav (például karbonsav, így ecetsav, propionsav stb., vagy szulfonsav, például benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.) alkalmazható. A savas katalizátor mennyisége általában 1-5 mól 1 mól IV általános képletű vegyületre számítva. Oldószerként inert oldószer, például benzol, toluol stb., vagy maga az ortoészter alkalmazható. A reakciót általában 50 és 160 C° közötti hőmérsékleten végezzük, de kívánt esetben ennél alacsonyabb vagy magasabb hőmérséklet is alkalmazható. 2
