164671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenil-1-(3-fenil-2-propenilamino)-2- propanolok előállítására
5 164671 6 míniumhidrid, alumíniumhidrid vagy nátriumdihidro-bisz-(2-metoxietoxi)-aluminát. A reakciót iners szerves oldószerben, például éterben, mint amilyen a dietiléter vagy tetrahidrofurán vagy aromás szénhidrogénben, például benzolban, végezzük. g') Valamely XII általános képletű vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy XIV általános képletű benzoilésztereket — ebben a képletben R5, R 6 és R 7 a fenti jelentésűek, és R 9 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — acetonitrillel bázikus közegben, például nátriumamid és ammónia keverékében reagáltatunk. h') Valamely X általános képletű vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy XV általános képletű fahéjsavésztereket — ebben a képletben Rs, R 6 , R 7 és R 9 a fenti jelentésűek — például adott esetben komplex fémhidridekkel, előnyösen alumíniumhidriddel redukálunk, és a kapott XVI általános képletű fahéj alkoholokat - ebben a képletben R5, R 6 és R 7 a fenti jelentésűek -ezt követően például jégecetben brómmal reagáltatjuk, vagy például klórozószerrel, így tionilkloriddal klórozzuk. i') Valamely XI általános képletű vegyületet például úgy állíthatunk elő, hogy a megfelelő XVIII általános képletű acetofenonszármazékokat - ebben a képletben R,, R2, R 3 és R 8 a fenti jelentésűek - brómozzuk, például brómmal jégecetben reagáltatjuk, vagy yalamely XVII általános képletű vegyületet -ebben a képletben R1,'R 2 , R3 és R 8 a fenti jelentésűek — klóracetilkloriddal Friedel-Crafts-reakciónak vetünk alá. Az I általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható savaddiciós sóik az irodalomban eddig még le nem írt vegyületek. Ezeknek a vegyületeknek értékes farmakodinamikus tulajdonságaik vannak és ezért gyógyszerkészítményekben használhatók. Elsősorban depresszióellenes hatásukkal tűnnek ki, amint azt állatkísérletek bizonyították. Például egereken körülbelül 3—30 mg/kg testsúly adagokban gátolják a rezerpinnel kiváltott hipotermiát, és tetrabenazinnal (2-oxo-3-izobutil-9,10-dimetoxi-l,2,3, 4,6,7-hexahidro-llbHbenzo(a)kinolizin) kezelt patkányoknál 3-50 mg/kg testsúly adagban stimulációhoz vezetnek. A vegyületeket depresszióellenes hatásuk alapján a pszichiátriában depresszió, elsősorban endogén és pszichogén depresszió kezelésére használhatjuk. Az alkalmazott adagok természetesen az anyagtól, a kezeléstől és a kezelendő állapottól függnek. Általában kielégítő eredményeket érhetünk el 1 -30 mg/kg testsúly adagokkal, ezeket az adagokat szükség esetén 2-4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősállatok napi adagja 50-400 mg. Perorális beadásra alkalmas részadagok 12-200 mg I általános képletű vegyületét tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. Különösen előnyösnek bizonyult az l-(3-fenil-2-propenilamino)-2-o-tolil-2-propanol. Az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat ma-5 gukban vagy farmakológiailag közömbös szokásos segédanyagokkal alkalmas gyógyszerkészítményekké feldolgozva alkalmazzuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert 10 módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. Az 1 959 392 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű 15 vegyületekhez hasonló kémiai szerkezetű, R2 I /R 3 Rí—CH-CH-N általános képletű vegyületek I XR 4 20 OH ismeretesek. Ebben a képletben R, adott esetben szubsztituált aromás csoportot, R2 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R, aril-, alkil-, alkenil- vagy aralkilcsoportot és R4 aralkil- vagy 25 aralkenilcsoportot jelent. Ezeknek az ismert vegyületeknek narkotizáló és görcsoldó hatása van. A találmány szerint előállítható új vegyületek sz ismert vegyületektől abban különböznek, hogy egy tercier alkoholcsoportot és egy szekunder 30 nitrogénatomot tartalmaznak, és antidepresszív hatásuk révén pszichikus zavarok, főképp depressziós állapotok kezelésére alkalmasak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre korlá-35 toznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 40 l-(3-p-Klórfenil-2-propenilamino)-2-p-tolil-2-propanol 13,5 g 2-metil-2-p-toliletilénoxidot és 11,4 g 45 3-p-klórfenil-2-propenilamint 25 ml etanolban 17 óra hosszat 90°-on olajfürdőn melegítünk. Ezután csökkentett nyomáson teljesen besűrítjük és a maradékot kloroformban oldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, majd 10%-os bórkősav oldattal 50 kirázzuk. A vizes savas kivonatot ezután 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal kirázzuk. Vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd az oldószert teljesen ledesztillálva az olajos maradékot, amely a címben 55 megnevezett nyers vegyület, hidrokloriddá átalakítjuk^ Olvadáspontja 178-180°. A kiindulási anyagként használt 2-metil-2-ptoliletilénoxidot a következőképpen állítjuk elő: 60 a) 15 g nátriumhidridhez nitrogénatmoszféra alatt 300 ml diemtilszufoxidot adunk, és a keveréket 25 percig 80°-os olajfürdőn melegítjük. Ezután -7°-ra lehűtjük és 300 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd ezen a hőmérsékleten 3 perc alatt 65 hozzácsepegtetjük 122 g trimetilszulfoniumjodidnak 3
