164668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-, illetve 4-(2' -tienil)-6,7-metiléndioxi- 2(1H)-kinazolinonok és -3,4-dihidro-2 (1H) -kinazolinonok, illetve -1(1H)-kinazolintionok előállítására

13 164668 14 elágazó szénláncú 3—5 szénatomos alkilcsoportot jelent, és a nitrogénatomnál levő szénatom elágazó - előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a XXVIII képletű 2-amino-4,5-metiléndioxi-benzonitrilt XXIX általános képletű alkilhalogeniddel 5 — ebben a képletben RIV a fenti jelentésű, és Y'" bróm- vagy jódatomot jelent - reagáltatjuk. A reakciót célszerűen bázis, előnyösen szervetlen bázis, például alkálikarbonát jelenlétében végezzük, hogy a reakció során keletkező hid- 10 rogénhalogenidet megkössük. A reakciót iners szerves oldószerben, például dioxánban, benzolban vagy toluolban végezhetjük. Oldószer használata azonban nem szükséges. Ehelyett előnyösen a XXIX általános képletű vegyület feleslegét hasz- 15 náljuk. Célszerűen magasabb hőmérsékleten dolgozunk, de ez nem különösen lényeges, a reakcióhőmérséklet előnyösen 60 és 140 C° különösen 70 és 110 C° között lehet. A kapott XX általános képletű vegyületeket 20 ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A XXVIII képletű 2-amino-4,5-metiléndioxibenzonitril ismert. A X általános képletű vegyületek előállítására 25 használt XXI általános képletű vegyületek ismert módon állíthatók elő. Például a XX általános képletű vegyület redukciójával állíthatók elő szokásos katalizátorok például Raney-nikkel és alumínium felhasználásával sav, például hangyasav 30 jelenlétében 40 és 100 C° között folyékony közegben, például a sav feleslegében. A 6) eljárásváltozatban használt XXVII általános képletű kiindulási vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy XXVI általános képletű 35 vegyületet - ebben a képletben R a fenti jelentésű - Vila általános képletű vegyülettel — ebben a képletben M a fenti jelentésű — és egy savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal vagy a Vila általános képletű Vegyület és a savhalogenid 40 reakciótermékével reagáltatjuk. Az eljárást a már ismertetett d) eljárásváltozattal analóg módon végezhetjük. A kapott XXVII általános képletű vegyületeket ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk, de leg- 45 célszerűbben elkülönítés nélkül közvetlenül felhasználjuk a 6) eljárásváltozatban. A kapott reakciókeverék változó mennyiségű XXVII általános képletű vegyületet tartalmazhat. 50 A 7) eljárásváltozatban, valamint a XXVII általános képletű vegyületek előállítására használt XXVI általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módon" előállíthatók. Előnyösen úgy állíthatók elő, hogy a XXXII képletű vegyületet 55 védőcsoporttal látjuk el, például tozilozzuk vagy trialkilortoformiáttal reagáltatjuk, majd erős savval, például kénsawal kezeljük, cikloalkilezzük vagy cikloalkilalkilezzük és végül a védőcsoportot ismert módon, például detozilozással lehasítjuk. 60 Azokat a XXVI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R cikloalkil- vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent, és az elágazás a nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatomon van, előnyösen a XXXII képletű vegyületnek egy 65 megfelelő cikloalkilhalogeniddel vagy elágazó szénláncú alkilhalogeniddel való közvetlen reakciójával állítjuk elő. A XXXII képletű vegyületet ismert módon, például metiléndioxibenzol nitrálásával, és a kapott 3,4-metiléndioxinitrobenzol katalitikus redukciójával hidrogénnel, platinaoxiddal vagy palládiumszénnel állítjuk elő. Az I általános képletű vegyületeknek farmakológiai hatásuk van, és ezért gyógyszerként használhatók. Különösen gyulladásgátló hatásuk van, és ezért gyulladást gátló szerként használhatók. Azoknak az la általános képletű vegyületeknek napi adagja, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, például körülbelül 60 és 2000 mg között van, azoknak az la általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X kénatomot jelent, a napi adagja körülbelül 90 és 2000 mg között van. Azoknak az Ic általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X oxigénatomot jelent, napi adagja körülbelül 140—2000 mg, és azoknak az Ic általános képletű vegyületeknek, amelyek képletében X kénatomot jelent, napi adagja 200-2500 mg. A megadott adagokat előnyösen több részadagban, körülbelül 15 és 1000 mg, 25 és 1000 mg, 35 és 1000 mg, valamint 50 és 1250 mg között naponta 2-4 alkalommal vagy retard formában adjuk be. Az I általános képletű vegyületeknek, különösen az la általános képletű vegyületeknek fájdalomcsillapító hatásuk is van, ezért fájdalomcsillapítóként, valamint lázcsökkentőként használhatók. A napi adag megfelel a gyulladásgátló hatásnál megadottal. Az I általános képletű vegyületeket perorálisan vagy parenterálisan adhatjuk be, és azok a szokásos módon feldolgozhatók gyógyszerkészítményekké. Egy kapszula páldául 50 sr. I általános képletű vegyületet, például l-izopropil-4-fenil-6,7-metiléndioxi-2(lH)-kinazolinont és 200 sr. iners szilárd töltőanyagot, például kaolint tartalmazhat. Az I általános képletű vegyületek közül farmakológiailag különösen azok az la általános képletű vegyületek előnyösek, amelyek képletében R izopropilcsoportot jelent, például az 1-izopropil-4-fenil-6,7-metiléndioxi-2(l H)-kinazolinon, 1-izopropil-4-(p-fluorfenil)-6,7-metiléndioxi-2(lH)-kinazolinon és l-izopropil-4-fenil-6,7-metiléndioxi-2(1 H)-kinazolintion. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületekhez kémiai szerkezet tekintetében közel álló vegyületeket közöl az 1 695 769 számú német szövetségi köztársasági közzétételi irat. Az ismert vegyületek az 1-helyzetben megfelelően szubsztituált 4-fenil-2(lH)-kinazolinonok, azonban a találmány szerinti vegyületektől lényegében különbözőek abban, hogy a 6,7-helyzetben nem tartalmaznak metiléndioxi-csoportot. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 7