164657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroid-9béta, 11béta-epoxidok előállítására
164657 3 4 például visszaacilezéssel vagy nagy veszteséggel járó átkristályosítással lehet megtisztítani. A kiindulási brómhidrin-szennyezés eltávolítása céljából a végterméket oszlopkromatográfiás tisztításnak kell alávetni. A fentiekben ismertetett 5 tisztítási módszerek bármelyike közismerten nagy veszteséggel jár, továbbmenóleg az oszlopkromatográfiás tisztítás ipari megvalósítása igen nehézkes. Az említett hátrányok mellett ipari méretekben 10 nehézséget okoz, hogy a vizes közeg okozta oldékonyság-csökkenés következtében viszonylag híg — 1% körüli koncentrációjú —, nagy térfogatú oldatokkal kell dolgozni. A technológiai jellegű problémák mellett a híg reakció-elegy feldől- 15 gozásának elhúzódása közben a termék is károsodik, színesedés, bomlás lép fel. Kutatásaink során — melyeknek célja szteroid 9/3,11/3-epoxidok előállítása volt halohidrinekből oly módon, hogy az előbb említett káros 20 mellékreakciókat, főként a dezacileződést elkerüljük — arra a meglepő felismerésre jutottunk, hogy a halohidrineket 8-nál nagyobb pKa értékű szerves bázisokkal reagáltatva epoxidokat nyerünk, míg ennél kisebb pKa értékű szerves bázisok 25 jelenlétében a halohidrinek változatlanul visszamaradnak vagy nem epoxiddá alakulnak. Kísérleteinkben megállapítottuk, hogy a 9,11-halohidrinek piperidinnel (pKa 11,12), trietilaminnal (pKa 10,75),etilénaminnal (pKa 10,17), N-metil- 30 piperazinnal (pKa 8,25), butüaminnal (pKa 10,71) reagáltatva gyakorlatilag kvantitatív nyeredékkel (90-98%) az előbb említett bomlástermékek nélkül kapjuk a 9j3,llj3-epoxidokat. Ezzel szemben, ha a fenti bázisok helyett piridint (pKa 35 5,15), anilint (pKa 4,62) vagy s-kollodint (pKa 7,43) használunk, vagy a kiindulási anyagot nyerjük vissza, vagy más termékeket, mint pl. az irodalomban is említett 11/3-hidroxi- A8 -származékot nyerjük. 40 Találmányunk tehát eljárás a 9/3,11/3-epoxisztereoidvegyületeknek 9,11-halohidrinekből bázisos dehidrohalogénezéssel történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a 9,11-halohidrineket oldószerben vagy anélkül 8-nál nagyobb pKa értékű szerves 45 bázissal szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Találmányunk értelmében előnyösen úgy járunk el, hogy a szteroid 9,11-halohidrint valamely organikus oldószerben oldjuk, majd valamely 8-nál 50 nagyobb pKa értékű szerves bázis feleslegével forraljuk. A forralás közben a szerves bázis halogénhidrogénsavas sója kiválik. A forralás befezetével a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük. A maradékot lehűtjük, hígított ásványi savval az 55 elegy pH értékét 5-6 közé állítjuk be és a szuszpenziót kb. ötszörös térfogatú vízre öntjük. A kivált anyagot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. A kapott termék epoxidtartalma: 95-100%. 60 Eljárásunkban bázisként előnyösen piperidint, trietilamint, vagy etiléndiamint alkalmazunk. Oldószernek bármely inert szerves oldószer alkalmazható, sőt felhasználhatók maguk a szerves bázisok is. 65 Találmányunk szerint készítve az epoxidokat, hidrolitikus bomlásokat nem tapasztaltunk és emiatt nincs szükség a részben elszappanosodott védőcsoport újbóli kiépítésére. Ez azzal az előnnyel jár, hogy eljárásunk alapján az általában két lépés (epoxid-kialakítás és visszaacilezés) helyett a célvegyület egy lépésben készíthető el. Nem lépnek fel továbbá a lúgos közeg miatti egyéb mellékreakciók sem. A vízmentes organikus közeg miatt a reakciók viszonylag tömény — 5—20%-os — oldatokban vezethetők le és ez az ipari megvalósítás szempontjából igen előnyös. A találmányunk szerinti eljárásban kapott nyersterméket 95% körüli tisztaságban (epoxidtartalom alapján), 90%-osnál jobb termeléssel nyerjük. A kapott termék viszonylag nagy tisztasága szükségtelenné teszi a további átalakítás előtti tisztítást. Eljárásunk igen előnyösen használható fel könnyen hidrolizálódó szteorid 9/3,11/3-epoxidészterek előállítására. A felsorolt előnyök egyértelműen mutatják, hogy eljárásunk -iparilag könnyen és gazdaságosan megvalósítható. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa 53,75 g (0,1 mól) 9a-bróm-ll/3,16al7a,21-tetrahidroxi-pregna-1,4-dién -3,20-dion-16,17-acetonid-21-acetátot 1075 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 99 ml (1 mól) piperidint adunk. A reakcióelegyet két és fél órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson felére bepároljuk és szobahőmérsékletre hűtjük. A kapott szuszpenzió (piperidinhidrobromid válik ki) pH-értékét 10%-os sósavval 5—6 közé állítjuk be és keverés közben 2500 ml vízre öntjük. Félórás keverés után a csapadékos elegyet szűrjük és a csapadékot megszárítjuk. A kapott 9/3,11/3-epoxi-16a, 17a21 -trihidroxi-pregna-l,4-dién-3,20-dion-16, 17-acetonid-21-acetát súlya 44,25 g, termelés az elméletinek 96,8%-a. A termék epoxidtartalma 98,3%. Op.: 228-232 Cs . 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, de piperidin helyett 140 ml (1 mól) trietilamint alkalmazunk. A kapott 9/3,1 l/3-epoxi-16a,17a,21-trihidroxi-pregna-1,4-dién-3,20-dion -16,17-acetonid-21 -acetát súlya 44,8 g, mely 98%-os elméleti termelésnek felel meg. A termék epoxidtartalma 97,1%. Op.: 226-232 Ce . 3. példa Az 1. példa szerint járunk el, de piperidin helyett 100 g (1 mól) N-metil-piperazint használunk. A kapott 9/3,1 l/3-ei>oxi-16a,17a,21-trihidroxi-pregna-1,4-dién,3,20-dion -16,17-acetonid-2
