164656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,6-diamino-1,2- dihidro-S- triazin származékok és savaddiciós sóik előállítására
3 164656 4 Az (I) általános képletű gyógyászatilag hatásos, új dihidrotriazin-származékok, valamint sóik önmagukban ismert műveletekkel állíthatók elő oly módon, hogy 5 a) valamely (II) általános képletű anilin-származékot - e képletben X jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, Y jelentése halogénatom vagy metoxicsoport, 10 Z jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése halogénatom, X és Z csak hidrogénatom lehet ásványi savas közegben valamely (III) általános 15 képletű oxo-vegyülettel - e képletben R^ és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik — és egyidejűleg diciándiamiddal reagáltatunk, vagy 20 b) valamely (IV) általános képletű mono- vagy triszubsztituált femlcsoportot tartalmazó biguanidszármazékot vagy annak ásványi savval képzett sóját, célszerűen sósavas sóját — e képletben R3 jelentése a fentivel megegyezik — ásványi savas 2 5 közegben valamely (III) általános képletű oxovegyülettel — e képletben Rí és R2 jelentése a fentiekkel megegyezik — reagáltatunk és a fenti eljárásváltozatok bármelyikével nyert (I) általános képletű vegyületet a reakcióelegybőí 30 ismert módon kinyerjük, és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. Találmányunk szerinti eljárásban (II) általános képletű anilinszármazékként előnyösen p-klór- 35 anilint vagy trimetoxianilint alkalmazunk. (III) általános képletű oxo-vegyületként előnyösen oxiacetont, acetoint, metil-etil-ketont, piroszőlősavat, a-ketoglutársavat vagy esetleg acetont stb. használhatunk. 40 A találmányunk szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint a három komponenst: a (II) általános képletű anilin-származékot, a (III) általános képletű oxo-vegyületet, valamint a diciándiamidot egyidejűleg reagáltatjuk ásványi sav 45 katalizátor — célszerűen sósav — jelenlétében, vizes vagy alkoholos oldatban, esetleg az oxovegyület feleslegének oldószerként történő alkalmazásával. Az (I) általános képletű végtermék a reakció során a reakcióidő előrehaladtával a 50 reakcióelegybőí kicsapódhat, más esetekben az oldószer egy részének eltávolítása után nyerhető csak ki. Eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyületet két lépésben áUítjuk elő. Első 55 lépésben a (II) általános képletű anilinszármazékot ásványi savkatalizátor jelenlétében diciándiamiddal reagáltatjuk, majd az így nyert (IV) általános képletű mono- vagy triszubsztituált fenücsoportot tartalmazó biguanid-származékot cik- g0 lizáljuk ugyancsak ásványi savkatalizátor jelenlétében valamely (III) általános képletű oxovegyülettel. E kiviteli mód esetén a reakciót a már említett oldószeres közegben valósíthatjuk meg. 65 A találmányunk szerinti eljárással nyert új dihidrotriazin-származékokat általában sósavas só alakjában nyerjük és ebből önmagában ismert módon a pamionsavas vagy 2-hidroxi-naftalin-3-karbonsavas sóját képezzük. Az így nyert, vízben nehezen oldódó sók retard hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új dihidrotriazinokat, azok sóit előnyösen felhasználhatjuk gyógyászati termékként önmagukban, vagy egyéb hasonló vagy eltérő hatású vegyületekkel kombinálva, adott esetben hordozó-, kötő-, csúsztató-, felületaktív-, ízesítő és egyéb adalékanyagokkal együtt: a kiszerelés ismert módon tabletta, kapszula, pirula, kúp, injekciós oldat illetve mikrokristályos szuszpenzió, emulzió, szuszpenzió alakjában történhet. A kiszerelt készítmény bázisra számított hatóanyagtartalma előnyösen testsúly-kilogrammonként 1 mg — 1 g között lehet, a készítmény kiszerelési formájától és a retardálás időtartamától függően. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitelezését az alábbf példák szemléltetik: 1. példa 4,6-diamino-l ,2-dihidro-2-metil-2-(l --hidroxietil)-l-(p-klórfenil)-s-triazin-hidrogénklorid. 12,4 g (0,05 mól) p-klórfenil-biguanid-hidrogénkloridhoz 25 ml vízmentes etanolt és 5 ml (0,05 mól) tömény vizes sósav oldatot adunk, majd 6 ml (0,075 mól) acetoint. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, 1 óra múlva sötétedni kezd az oldat, majd teljesen megbarnul. A reakcióelegyet összesen 5 órát melegítjük, majd éjszakán át 0C°-on állni hagyjuk. Másnap a kivált kristályokat szűrjük, a sötét anyalúgot etán óllal mossuk. Fehér 4,6-diamino-l, 2 - dihidro-2-( 1 -hidroxietil)-1 -(p-klórfenil)-2-metil-s-triazin-hidrogénklorid kristályokat kapunk. Nyeredék: 3,5 g. Op.: 260-265 C°. Átkristályosítás: 30 ml forró vízből. Nyeredék: 3,1 g. Op.: 260-261 C°. 2. példa 4,6-diamino-l ,2-dihidro-2-karboxi-2--karboxietil-l-(p-klórfenü)-s-triazin-hidrogénklorid. 12,75 g (0,1 mól) p-klóranilint 25 ml vízmentes etanol és 10 ml (0,1 mól) tömény vizes sósav-oldat elegyében oldunk. 8,4 g (0,1 mól) diciándiamidot, 14,6 g (0,1 mól) a-kletogutársavat és 25 ml vízmentes etanolt adunk hozzá. Erős felmelegedés közben pár perc alatt teljesen tiszta lesz az oldat. Szobahőmérsékleten keverve 2 óra múlva kezdődik a csapadékkiválás. 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 2
