164641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-helyettesített 5-nitroimidazol-származékok előállítására

5 164641 6 tatjuk a találmány szerinti eljárás kívánt résztermékeinek előállítása céljából. Az említett sók előállítása „in situ" is történhet. A dialkoxi-karbónium-sók előállítására általában az alábbi módszer szerint járunk el: kb. 3-mól 5 trialkil-ortoformiátot (ortohangyasav-trialkilésztert), valamint 4 mól bórtrifluorid-éterátot, 6 mól antimon-pentakloridot vagy 6 mól antimonpentafluridot elegyítünk egymással és így reakciótermékként kb. 3 mól dialkoxi-karbónium-sót 10 kapunk. A kiindulóanyagok elegyét állni hagyjuk (4—12 óra hosszat, ha a sót el kívánjuk választani, ill. 1 óra hosszat, ha a sót „in situ" kívánjuk felhasználni), majd a kapott reakcióterméket a reakcióelegy fokozatos lehűtése útján 15 kikristályosítjuk: a reakcióelegy a kapott termék kipreparálása nélkül, közvetlenül is felhasználható további reakciókhoz. Előnyösen ortohangyasavtrimetilésztert és bórtrifluoridot dietiléteres oldatban alkalmazunk az eljárás kündulóanyagaiként. 20 Az 1,3-dioxolénium-sók előállítása oly módon történhet, hogy bórtrifluoridot, antimonpentakloridot vagy antimonpentafluoridot valamely 2-alkoxi-2-aHdl-l,3-dioxolánnal vagy l-acetoxi-2-alkoxi-etánnal — e vegyületekben az alkoxicsoport 25 1—6 szénatomot tartalmazhat és előnyösen etoxicsoport, az alkilcsoport pedig ugyancsak 1-6 szénatomot tartalmazhat, és előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet. A szervetlen sónak a szerves vegyülethez viszonyított mólaránya 4:3 és 6:3 30 között lehet, a dialkoxi-karbónium-sók előállításához hasonló módon. Az 1,3-dioxoléniumsók előállítása céljából a reagáló anyagokat elegyítjük egymással, majd a reakcióelegyet megfelelő ideig történő állás után vagy feldolgozzuk 35 az 1,3-dioxolénium-só elkülönítése céljából, vagy pedig a reakcióelegyet „in situ" használjuk fel további reakciókban. Mind az „A", mind a „B" eljárás esetében a reakciókörülmények általában hasonlók lehetnek. 40 Mindkét eljárásban a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le. Reakcióközegként oly oldószert alkalmazunk, amelyben a reagáló anyagok legalább részben oldódnak (teljes oldódásuk nem feltétlenül szükséges), továbbá amely nem 45 vesz részt nem kívánatos mellékreakciókban. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható oldószerek példáiként ebben az esetben a dimetoxietán, 1,2-diklóretán, dioxán, metilénklorid, etilacetát, metilformiát, 1,2-diacetoxietán, diklórmetán 50 és etilénglikol-diacetát említhetők. Általában oly módon járhatunk el, hogy a reagáló anyagokat a választott oldószerben alacsony, 0—30 C° hőmérsékleten elegyítjük egymással, majd a reakcióelegyet 40—60 C° hőmér- 55 sékletre melegítjük. Ugyanakkor, amikor az említett hőmérsékletet elérjük, kvaterner közbenső termékekből álló szilárd csapadék képződik. A kapott közbenső termék pontos szerkezete függ attól, hogy ezt a vegyületet az „A" vagy „B" $0 eljárás szerint állítottuk-e elő. Az „A" vagy „B" eljárás szerint kapott közbenső terméket azonban három különböző mód szerint is reagáltathatjuk tovább, minden esetben ugyanahhoz a végtermékhez jutunk. Végtermékként az „A" eljárás 65 esetében valamely l-alkü-2-(p-fluorfenil)-5-nitroimidazolt kapunk, míg a „B" eljárásmód szerint l-(2'-acetoxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazol keletkezik termékként. Ez utóbbi vegyületből az acetát-csoportot hidrolízis útján könnyen eltávolíthatjuk és így az l-(2'-hidroxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazol végterméket kapjuk. 164641-6159 Az említett kvaterner közbenső termék reagáltatásának három különböző módja a következő lehet: 1. A vegyületet valamely nukleofil reagenssel kezeljük. A nukleofil reagens valamely oly poláros vegyület lehet, amely egy elektron-párt szolgáltat a termékben végbemenő nukleofil átrendeződési reakció során szükséges új kötéshez. Nukleofil reagensként pl. káliumjodid, káliumtiocianát, hidrogénbromid, káliumcianid, trietilamin, piridin vagy hasonlók alkalmazhatók. A nukleofil átrendeződési reakció a kvaterner vegyület és a nukleofil reagens között valamely oldószer jelenlétében, a szobahőmérsékletttől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten folytatható le, oly reakciókörülmények között, amelyek hidrónium-ionok jelenlétét is biztosítják a reakciórendszerben: erre a célra pl. brómhidrogénsavat alkalmazhatunk. Az ilyen reakcióközeg egyúttal hidrolizáló közegül is szolgálhat és így közvetlenül az l-(2'-hidroxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolhoz jutunk, a megfelelő acetáton keresztül. 2. A kvaterner közbenső termék másik lehetséges kezelési módja esetében fotolízises reakciót folytatunk le, a kvarccsőbe zárt kvaterner közbenső termék ibolyántúli fénnyel történő besugárzása útján. Ezt a besugárzást az oldatban vagy szuszpenzióban, vagy pedig egymagában levő kvaterner közbenső termékre alkalmazhatjuk. Ha vivőanyagot vagy oldószert is alkalmazunk, akkor erre a célra, bármely szokásos, ibolyántúli fényt áteresztő közeget, mint acetont, hexánt, metanolt, trifluorecetsavat vagy hasonlókat alkalmazhatunk. 3. A kvaterner közbenső termék harmadik lehetsége kezelési módja esetében e közbenső terméket pirolízisnek vetjük alá, amelynek során a kvaterner közbenső terméket, vagy egymagában vagy valamely magas forráspontú oldószerben 100-300 C° hőmérsékletre hevítjük 1/2-5 órai időtartamra. E célra alkalmas oldószerek pl. a xilol, „diglyme" — bisz-(2-metoxietil)-éter - vagy p-cimol. A fent említett háromféle kezelési mód közül különösen előnyös — mind a reakció könnyű kivitelezhetősége, mind pedig a termék hozama szempontjából — a nukleofil reagenssel való reagáltatás. Nukleofil reagensként előnyösen hidrogénbromid, piridin vagy trietilamin alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók a trichomoniasis, amoebiasis és a pulykákon fellépő enterohepatitis gyógykezelésére. Ez utóbbi célból 3