164641. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-helyettesített 5-nitroimidazol-származékok előállítására
164641 3 4 rintivel, X pedig halogénatomot, mint bróm-, fluor-, klór- vagy jódatomot, előnyösen klóratomot képvisel. R2 helyén előnyösen rövidszénláhcú alkilcsoport, W és Y helyén pedig előnyösen hidrogénatom áll. 5 A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagai 2-helyettesített 4(5)-nitro-imidazolok. E vegyületek általában ismeretesek: előállításukat az irodalom ismerteti. Különösen előnyös kiindulóanyag ezek előállítására a 2-(p-fluorfenil)-4(5)-nitro-imidazol. 10 Ezt a vegyületet valamely halogénmetil-éterrel Vagy -észterrel reagáltatjuk: a „halogén" szó e vegyület nevében klór-, bróm-, fluor- vagy jódatomot jelent. Bár a fenti reakcióban halogénmetil-észterek, pl. oly vegyületek, amelyek R2 15 helyén rövidszénláncú alkanoil- vagy benzoilcsoportot tartalmaznak, eredményesen alkalmazhatók az eljárásban, előnyösen halogénmetilétereket alkalmazunk, amelyek R2 helyén rövidszénláncú alkil-, fenil-, benzil- vagy rövidszénláncú 20 alkenilcsopörtot tartalmaznak. Különösen előnyösek az R2 0—GH 2 — X általános képletű halogénmetil-éterek, ahol R2 1—6 szénatomos alkilcsoportot, X pedig halogénatomot, előnyösen klóratomot képvisel. 25 A 4(5)-nitroimidazolnak az említett halogénmetil-éterrel való reagáltatása oldószer jelenlétében vagy enélkül történhet. Amennyiben oldószert alkalmazunk, akkor e célra a reakció szempontjából közömbös oldószerek előnyösek. Az 30 alkalmas oldószerek példáiként a benzol, dimetoxietán, tetrahidrofurán, dioxán, metilénklorid, éter, etilacetát, hexán vagy toluol említhetők. Ha nem alkalmazunk oldószert, akkor a halogénmetilétert elegendő feleslegben alkalmazzuk ahhoz, 35 hogy e vegyület reakcióközegként is szolgálhasson. A reagáló anyagokat, adott esetben oldószer jelenlétében, elegyítjük egymással, majd melegítjük, vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk az elegyet a reakció megindítása 40 céljából. A reakcióhőmérséklet előnyösen 80 C° és 110 C° között lehet, bár dolgozhatunk általában 0C° és 130 C° közötti hőmérsékleteken is. A reakciót valamely bázis hozzáadásával vagy 45 enélkül folytathatjuk le. Bázisként előnyösen nátrium-metilát, trietilarnin, piridin vagy hasonlók alkalmazhatók. Ha bázis jelenlétében dolgozunk, akkor e bázist legalább egyenértékű, vagy kb. 3 mólos feleslegig menő mennyiségben alkal- 50 mázzuk, a kiindulóanyagként alkalmazott halogénmetil-éter mennyiségére számítva. A reakció lefolytatása céljából a reagáló anyagokat elegyítjük egymással, majd a reakció lefolytatása végett a reakcióelegyet állni hagyjuk, 55 a reakcióidő a kiindulóanyagoktól függően 15 perc és 24 óra között lehet. A reakcióidő pontos tartama nem döntő jelentőségű az eljárás sikere szempontjából: előnyösen annyi ideig hagyjuk, a reagenseket reagálni egymással, amíg a kívánt 60 termék koncentrációja a maximumot el nem éri. Az optimális hozam elérésének időpontja nem csak a kiindulóanyagok minőségétől, hanem az egyéb eljárási körülményektől is függ és adott esetben kísérletileg könnyen megállapítható. 65 A reakciót általában légköri nyomáson folytatjuk le, bár adott esetben — amennyiben ez valamilyen szempontból kívánatos — ennél alacsonyabb vagy magasabb nyomáson is dolgozhatunk. A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő nitroimidazolt és halogénmetil-étert általában olyan mennyiségi arányokban alkalmazzuk, hogy a halogénmetil-éter 1/2 móltól 5 mólig terjedő feleslegben legyen jelen: adott esetben a legkedvezőbb hozamot is biztosító mólarány kísérletileg szintén megállapítható. A fentiekben a találmány szerinti eljárás kiindulóanyagainak előállítási módját ismertetjük. Az alábbiakban ismertetjük azokat a módszereket, amelyekkel e kiindulóanyagokból a végtermékként kívánt helyettesített nitroimidazol-származékok előállíthatók. A találmány szerinti eljárás egyik változata (ezt az eljárás-változatot az alábbiakban „A" eljárásként fogjuk említeni) értelmében a csatolt rajz szerinti (II) általános képletnek megfelelő vegyületeket állítjuk elő: e, képletben „alkil" előnyösen 1-6 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen metilcsoportot képvisel: így ezzel az eljárással elsősorban az l-metil-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazolt állítjuk elő végtermékként. A (II) általános képletű nitroimidazol-származékok előállítására kiindulóanyagként valamely dialkoxi-karbónium-fluoroborátot vagy dialkoxikarbónium-hexaklór- (vagy hexafluor-) -ántimonátot alkalmazunk: e vegyületek a csatolt rajz szerint (III) általános képlettel jellemezhetők, ahol R 1—6 szénatomot alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot, X pedig BF4 ~ SbCl6 ", vagy SbF 6 " aniont képvisel. A fent ismertetett eljárásban a már említett dialkoxi-karbónium- és trialkoxi-karbónium-sókon kívül más hasonló vegyületek is alkalmazhatók. Felhasználhatók erre a célra pl. trimetil- vagy trietil-oxónium-fluoroborátok (vö. Organic Syntheses, 46, 120-121 és 113-115), vagy trimetil-oxónium-2,4,6-trinitrobenzolszuífonátok (vö. Organic Syntheses, 46, 122-126) is, amelyek az idézett irodalmi közleményekben leírt módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárás másik változata (a „B" eljárás) értelmében a csatolt rajz szerinti (IV) képletű vegyületet állíthatjuk elő, vagyis a találmány szerinti eljárás e változatának az 1 -(2'-hidroxietil)-2-(p-fluorfenil)-5-nitro-imidazol a terméke. A „B" eljárás kiindulóanyagául az (V) általános képletű 1,3-dioxolénium-sók alkalmazhatók, e képletben X" a BF4" vagy SbCl 6 " vagy SbF 6 " aniont képviselünk, az „AlkiT-csoport pedig 1-6 szénatomot tartalmazhat. A találmány szerinti eljárás e változatában kiindulóanyagként felhasználásra kerülő vegyületek előállítási módját a Liebigs Ann. 632, 38-55 (1960) közleménye ismerteti. A sók előállítása az általánosan ismert módszerekkel történhet: az előállított és elkülönített vegyületeket azután az (I) általános képletű kiindulóanyagokkal reagál-2
