164615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás digitoxigenin-3-(alfa-L- raminozid-4'-acilátok) és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 164615 4 reagensek semlegesítése céljából fölöslegben alkálifém-hidrogén- vagy alkálifémkarbonátot vagy egy szerves bázist, mint pl. piridint tartalmaz. A reakcióterméket szokásos módon egy szerves extrahálószerrel, mint pl. metilénkloriddal vagy 5 kloroformmal extraháljuk. A kvantitatív hozammal képződő reakciótermékeket általában további kezelés nélkül alkalmazzuk a második reakciólépésben. Ezek a termékek azonban kristályosítással vagy kromatográfiával tiszta alakban is elkülöníthetők. 10 A második reakciólépésben a fent kapott nyersterméket egy szerves inert oldószerben, mint pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban oldjuk, ehhez egy tercier szerves bázist, előnyösen 15 piridint és karbonsavanhidridként pl. ecetsavanhidridet, propionsav-, vajsav-, valeriánsavanhidridet vagy hangyasav és ecetsav kevert anhidridjét, illetve karbonsavhalogenidként előnyösen egy karbonsavkloridot, pl. acetilkloridot, 20 propionsavkloridot, vajsavkloridot, valeriánsavkloridot, benzoilkloridot, ciklohexánkarbonsavkloridot adunk. Emellett legalább az illető karbonsavszármazék hozzáadott mennyiségével ekvivalens mennyiségű szerves bázist is adagolunk. 25 A reakciókeveréket 1—120 óra hosszat 0 C° és 110 C° között állni hagyjuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. Feldolgozás céljából a reakciókeveréket vízbe öntjük és extraháljuk, amennyiben a reakciótermék nem válna ki szilárd, 30 leszűrhető alakban. Extrahálószerként célszerűen metilénklorid, kloroform vagy etilacetát alkalmazható. A kvantitatív hozammá kiváló reakcióterméket ezután nyers termék alakjában vagy egy megfelelő oldószerben történő átkristályosítás után 35 alkalmazzuk a következő reakciólépésben. Az ortokarbonsavészter-csöportok lehasítására a kapott reakcióterméket egyik előnyös kiviteli mód szerint vizes jégecetben 5 perctől 100 óráig terjedő idő alatt 0 C° és 110 C° közötti 4 ° hőmérsékleten, célszerűen 5—40 percig 70—110 C°-ra melegítjük. Lehűtés és vízzel való felhígítás után az I általános képletű vegyületet egy alkalmas oldószerrel, mint pl. metilénkloriddal vagy kloroformmal extraháljuk, valamint át- 45 kristályosítás útján tiszta állapotban elkülönítjük. A termék tisztítása történhet szilikagélen vagy alumíniumoxidon kromatografálás útján is. A harmadik eljárási lépés hozama 909^ig terjedhet. Ennél az előnyös eljárási változatnál 50 igen meglepő az, hogy mellékreakciók, mint főként a szívre való hatékonyság szempontjából fontos savérzékeny 14-j3-hidroxil-csoport lehasadása említésre méltó mértékben egyáltalában nem észlelhető'. 55 A védőcsoport hasítása céljából a második eljárási lépésben kapott reakcióterméket vizes alkoholokban is oldhatjuk és savak, mint pl. sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav hozzáadása után a reakcióelegyet 0 C° és a felhasznált alkohol 60 (etanol, propanol, metanol) forráspontja közötti hőmérsékleten 1 perc - 100 óra hosszat kezelhetjük. Ezután a már leírtak szerint feldolgozzuk a reakcióelegyet és tiszta formában elkülönítjük a terméket. 65 A találmány szerinti eljárással kapott termékek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek magas pozitív inotrop hatásukkal tűnnek ki és főként a humángyógyászatban szívbetegségek, főként szívelégtelenségek kezelésére alkalmazhatók. A 4'-helyzetben nem észterezett Evomonosidokhoz képest a 4'acilátok szájon át történő adagolás után lényegesen nagyobb enterális reszorpciós arányt mutatnak a gyomorbél-traktusban, ilymódon előnyösebben használhatók gyógyászatban perorális gyógyszerként. A nagyobb reszorpciós aránnyal a gyógyászati gyakorlatban az Evomonosid-4'-acilátkészítmények jobb szabályozhatósága érhető el. Az új vegyületek szívbetegségek ellen értékes gyógyászati készítmények. Egységnyi dózisként a humángyógyászatban kb. 0,1—0,5 mg gyógyászati egység adható be. Az új vegyületek a gyógyászatban elsősorban szájon át történő adagolásnál drazsé, tabletta vagy kapszula formában alkalmazhatók a szokásos vívőanyagokkal, pl. keményítővel, tejcukorral, traganttal, magnéziumsztearáttal és talkummal együtt. Intravénás injekció készítésénél oldószerként az ampullákban víz vagy fiziológiás konyhasó-oldatot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárással a következő Evomonosid-4'-acilátok állíthatók el elő: Evomonosid-4 '-acetát Evomonosid-4'-propinát (n- vagy izo) Evomonosid-4'-formiát Evomonosid-4'-butirát (n- vagy izo) Evomonosid-4'-valeriát (n- vagy izo) Evomonosid-4'-kapronát (n- vagy izo) Evomonosid-4'-benzoát Evomonosid-4'-ciklohexilkarbonsav-észter Evomonosid-4'-ciklopentil-karbonsavészter Evomonosid-4'-ciklopentilpropionát Evomonosid-4'-ciklopentilacetát Evomonosid-4'-ciklopentilacetát Evomonosid-4'-trimetilacetát Evomonosid-4'-heptanoát Evomonosid-4'-metoxiacetát Példa a) 0,5 g Evomonosid 23 ml vízmentes dioxánban és 3 ml ortohangyasav-trietilészterben készült oldatához 60 ml p-toluol-szulfonsavat adunk és a reakcióelegyet 3 óra hosszat 20 C°-on kerverjük, illetve állni hagyjuk. A reakció lezajlása után az elegyet 100 ml félig telített konyhasóoldatra öntjük, a konyhasóoldat a sav semlegesítéséhez fölösleges mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátot tartalmaz. A terméket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Habszerű termék alakjában 0,5 g Evomonosid-2',3'-etil-ortoformiáthoz jutunk. A termék jellemző adatai: infravörös sávok (KBr): 3470, 1780, 1750 (váll-képződés), 1740, 1620, 1120, 1060, 1025, 980 cm"1 . 2
