164614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-cikloheptén-származékok előállítására

19 164614 20 készítményt 5—5 patkányból álló csoportok tagjainak orális úton, három, egyenkint 50 mg/kg-os adagban beadjuk, még pedig két adagot a kísérletet megelőző napon, a harmadikat a kísérlet napján adjuk be. Az utolsó adag beadása 5 után 6 órával az állatok 20 mg/kg 2-hidroxi-2-etil-3-izobutü-9,10-dimetoxi-l,2,3,4,6,7-hexahidrollbH-benzo[a]Mnolizin-hidrokloridot adunk be szubkután injekcióban. Ez utóbbi vegyület ugyanilyen adagját beadjuk egy ugyancsak 5 patkányból 10 álló, a vizsgálandó hatóanyaggal előzetesen nem kezelt csoport állatainak is. A hatás értékelése azután kiterjed a triciklusos antidepresszív szerekre jellemző centrális és perifériális tünetekre [vö. Ann. N. Y. Acad. Sei 96, 279 (1962)]. 15 Elsősorban az állatok motilitását (mászás), inger-érzékenység, kereső magatartását és a ptosis megszűnését figyeljük meg, ^a változásokat értékelési skála alapján számokban fejezzük ki. Az eredményeket az I. táblázatban foglaljuk 20 össze. Látható, hogy a vizsgált vegyületek erős antidepresszív hatásúak, ami erősen fokozott, jellemző motilitásban, inger-érzékenységben, kereső magatartásban, valamint a ptosis teljes megszüntetésében nyilvánult meg. A táblázatban megadott 25 százalékos számértékek az összehasonlítás alapjául vett ismert amitriptilin szerrel kapott értékekre vannak vonatkoztatva, (amitriptilin = 100%). Vegyület Hatásosság, % amitriptilinre vonatkoztatva anti-10,1 l-dihidro-N,a-dimetil-5-10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamin-hidroklorid anti-10,1 l-dihidro-N,N,l 1-trimetil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamin-oxalát (1:1) anti-10,1 l-dihidro-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12--metilamin-hidroklorid anti-10,1 l-dihidro-N-metil-5,10--metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-etilamin-hidroklorid anti-10,1 l-dihidro-N,N-dietil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamin-hidroklorid anti-3-klór-l 0,11-dihidro-N-metil-5-10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamin-hidroklorid 150 240 185 100 150 145 30 I. táblázat Vegyület Hatásosság, % amitriptilinre vonatkoztatva 35 szin-10,1 l-dihidro-N-metil-5,10--metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamino-hidroklorid anti-10,1 l-dihidro-N-metil-5,10--metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamin-hidroklorid szin-10,1 l-dihidro-N,N-dimetil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamin-hidroklorid anti-10,1 l-dihidro-N,N-dimetil-5,10--metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamin-hidroklorid 12-anti-t(dimetilamino)-metil]-5,10-dihidro-5,10-metano-llH-<übenzo[a,d]cikloheptén-11-on-hidroklorid 12-szin-[(dimetilamino)-metil]-5,10-dihidro-5,10-metano-l 1H-dibenzo[a,d]cikloheptén-11 -on-hidroklorid anti-10,1 l-dihidro-N-metil-5,10--metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-amin-hidroklorid 240 185 170 170 165 155 130 40 45 50 55 60 65 Az (I) általános képletű vegyületek toxikussági értékei körülbelül egyezőek az amitriptilin toxikussági értékeivel vagy valamivel kedvezőbbek azoknál. A találmány szerinti eljárás termékei gyógyszerekként például a szokásos kivitelű gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek felhasználásra, ezek a készítmények az új vegyületeket vagy azok sóit enterális, például orális, vagy pedig parenterals beadásra alkalmas és a hatóanyagokkal szemben közömbös, szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti vivőanyagok, mint víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, arabmézga, polialküénglikolok, vazelin stb. kíséretében tartalmazzák. Az ilyen gyógyszerkészítmények szilárd alakban, például tabletta, drazsé, végbélkúp vagy kapszula alakjában, vagy pedig folyékony alakban, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában állíthatók elő. Adott esetben a készítményeket sterilizálhatjuk és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmosisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy puffereket adhatunk hozzájuk. Tartalmazhatnak az ilyen készítmények még egyéb, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is. A gyógyszerkészítmények adagolási egységenkint célszerűen körülbelül 1-200 mg mennyiségben tartalmazhatják az (I) általános képletű vegyületek valamelyikét. Orális beadás esetén a hatóanyagok célszerű napi adagja körülbelül 0,1 mg/kg és 5 mg/kg között lehet. Parenterális beadás esetén a napi adag célszerűen körülbelül 0,01 mg/kg és 0,5 mg/kg között van. Adott esetben azonban, az 10