164614. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-cikloheptén-származékok előállítására

21 1646M 22 egyéni szükséglettől, illetőleg az orvosi előírástól függően ezek az adagolási határok mind felfelé, mind lefelé túlléphetők. A találmány szerinti eljárás gyakorlati foganatosítási módjait közelebbről az alábbi példák 5 szemléltetik. E példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. A példákban említett „éter" alatt mindenkor dietiléter értendő. A szin-vegyületek esetében a 12-helyzetű szénatomon levő helyettesítő az 1—4 számjelzésű szénato- 10 mokat tartalmazó benzolgyűrű felé irányuló helyzetet foglal el. 1. példa: 15 10,6 g (0,04 mól) anti-10,ll-dihidro-l 1-oxo-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbonsav, 100 g amalgámozott cink, 120 ml toluol, 120 ml jégecet és 120 ml tömény sósav elegyét 20 40 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, a szűrletet 1000 ml vízzel hígítjuk és 200-200 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és 25 bepároljuk szárazra. A maradékot aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk, ily módon 8,6 g anti-10,1 l-dihidro-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbonsavat kapunk, amely 177—178 C°-on olvad. 30 7.5 g (0,03 mól) anti-10,ll-dihídro-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbonsavat 100 ml abszolút éterben szuszpendálunk 2 csepp abszolút piridin hozzáadásával, majd e szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetjük 5 ml 35 (0,068 mól) tionilklorid 10 ml abszolút éterrel készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten további 3 óra hosszat keverjük. Ezután az oldószert és a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a 40 maradékként kapott nyers savkloridot 70 ml dioxánban oldjuk és hozzácsepegtetjük 4,7 g (0,15 mól) metilamin 30 ml dioxánnal készített oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig állni 45 hagyjuk, majd jégre öntjük, sósavval megsavanyítjuk és 200-200 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk szárazra. A maradékot aceton és hexán elegyéből kristályosítjuk, az így 50 kapott 6,3 g anti-10,ll-dihidro-N-metil-5,10-metan 0- 5 H - dibenzo[a,d]cikloheptén-l 2-karbonsavamid 234-235°-on olvad. 2.6 'g (0,01 mól) anti-10,ll-dihidro-N-metil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbon- 55 savamid 100 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten, keverés közben hozzácsepegtetjük 0,5 g (0,013 mól) lítiumalumíniumhidrid 20 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A hozzáadás befejezése 60 után a reakcióelegyet 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután 0°-ra hűtjük és a h'tiumdumíniumhidrid feleslegét nedves éter és víz hozzáadása útján elbontjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük és a 65 szűrletet 100-100 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, maradékként nyers anti-10,11 -dihidro-N-metil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-metilamint kapunk színtelen olaj alakjában. A fenti amint etanolban oldjuk és etanolos sósavoldat feleslegével kezeljük. A reakcióelegyhez azután étert adunk és az ennek hatására kivált nyers hidrokloridot szűréssel elkülönítjük. Etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás útján kapjuk a tiszta anti-10,ll-dihidro-N-metil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-h!drokloridot, amely 233-235°-on olvad. Hozam: 2 g. 2. példa: 7 g (0,027 mól) szin-10,11-dihidro-l 1-hidroxi-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbonsav-laktont 100 ml etanolban oldunk és 0,5 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalizátor hozzáadásával, közönséges nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot pedig diklórmetán és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott szin-10,11-dihidro-5,1 Q-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbonsav 221-222,5°-on olvad. Hozam: 7 g. 5 g (0,02 mól) szin-10,1 l-dihidro-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbonsavat 100 ml abszolút éterben, 2 csepp abszolút piridin hozzáadásával szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz keverés közben hozzácsepegtetjük 2,4 ml (0,03 mól) tionilklorid 20 ml abszolút éterrel készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat tovább keverjük, majd az oldószert és a tionilklorid feleslegét csökkentett nyomáson »elpárologtatjuk. A maradékként kapott nyers savkloridot 50 ml benzolban oldjuk és az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 5 g (0,16 mól) metilamin 100 ml dioxánnal készített szobahőmérsékletű oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet még 15 percig tovább keverjük, majd jeges vízbe öntjük és 300-300 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, híg sósavval, majd telített vizes káiiumhidrogénkarbonát-oldattal, végül vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk szárazra. Az így kapott szin-10,1 l-dihidro-N-metil-5,10-metano-5H-dibenzo[ a, d]cikloheptén-l 2-karbonsavamid 219-220°-on olvad. Hozam: 5 g. 5 g (0,019 mól) szin-10,11-dihidro-N-metil-5,10-metano-5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-12-karbonsavamidot 150 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és ezt az oldatot hozzácsepegtetjük 1 g (0,026 mól) lítiumalumíniumhidrid 30 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített és szobahőmérsékleten kevert szuszpénziójához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyet azután lehűtjük 0° hőmérsékletre, majd a lítiumalumíniumhidrid feleslegét nedves éter és víz hozzáadása útján elbontjuk. A képződött csapa-11