164582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilezett fenoletanolaminok előállításáraa - vérkeringésre hatnak
164582 Acilcsoport Acetil Fenacetil pivaloil felszabadított fú C02 /30 (ú s vér és óra 3'-0-acil-fenilefrin 90 7,2 9,2 3'-0-acil-etilefrin 56 6,0 5,5 4'-0-acil-szinefrin 82 17,7 1 10 3'4'-Di-0-acil-adrenalin 142 31,2 0,4 10 3'5'-di-0-acil-rezorcil-metilaminoetanol 138 7,2 0 Szubsztrátum koncentrációja: 10"2 M teljes vér 30 /Ltl/3 ml 15 Puffer 0,025 m Nátriumhidrogénkarbonát Gázfázis N2 /C0 2 95/5 Ahogy a táblázatból kitűnik, a találmány 20 szerinti, terjedelmes acilcsoportokkal szubsztituált vegyületek bontása sokkal lassabban megy végbe, mint az acetilcsoporttal szubsztituáltaké. Ezért a pivalin- illetve fenilecetsav-védőcsoportokkal szubsztituált fenoletanolaminok tartós szimpato- 25 tonikus hatások eléréséhez kiválóan alkalmazhatók. Ezt bebizonyítják az in vivo végzett gyógyászati kísérletek is. A találmány szerinti vegyületek intraduodenális alkalmazása esetén patkányoknál jobb felszívódás mellett lényegesen tartósabb 30 hatást gyakorolnak a vérnyomásra, mint a nem védett (szabad) fenoletanolaminok. Ezért a találmány szerinti anyagokkal olyan vérkeringési betegségeket lehet kezelni, amelyek tartós, szimpatotonikus hatású kezelést igényelnek. 35 A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű ketont -ahol Rj 3'-, 4'-, 2\4' -vagy 3\5' - helyzetű hidroxil-csoportokat, R2 rövid szénláncú alkilcsoportot jelent, és n 40 jelentése 10-propionil-származékai előállítása ismert [Bretschneider, Monatshefte pivalin- illetve fenilecetsav-származékkal, így például a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel reagáltatunk, majd vizes közegben nemesfémet tartalmazó 45 hidrogénező katalizátort alkalmazva debenzilezzük és egyben a ketoncsoportot alkohollá redukáljuk. A fenil-efrin, szinefrin, adrenalin és aludrin O-acetil- és O-propinil-származékai előállítása ismert [Bretschneider, Monatshefte für Chemie 76, 50 355, 368, 77, 385 (1947), 78, 71, 82, 117 (1948)]. Ugyancsak ismertek a 3' 5'-dihidroxifeniletanolaminnak az alifás, előnyösen 2—6 szénatomos, adott esetben elágazó szénláncú savmaradékokkal képzett O-acilezett származékai 55 (1 257 791 sz. német közzétételi irat, 226 219 sz. osztrák szabadalmi leírás). A kiindulási anyagok a találmány szerinti anyagoktól a primer aminocsoportban különböznek. Végül az aminocsoporton acilezett fenolalkanolaminok ismertek 60 (1 543 522 sz. német közrebocsájtási irat, 1 593 828 sz. német közrebocsájtási irat, 1 593 834 sz. német közrebocsájtási irat). A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákkal szemléltetjük. 65 1. példa: 30 rész l<4'-hidroxifenil)-2-(N-benzilaminometil)-etán-l-ont 100 rész piridin és 30 rész pivalinsav elegyében melegítés közben feloldunk. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldat bepárlása után a terméket aceton és éter elegyéből kristályosítjuk. Hozam: 96,4% l-(4'-pivaloüoxifenil)-2-(N-benzilaminometil)-etán- 1-on. 2 rész 10% palládiumot tartalmazó aktívszenet vizes közegben előhidrogénezünk, majd szobahőmérsékleten 30 rész l-(4'-pivaloiloxifenil)-2-(N-benzilaminometil)-etán-l-on 20-szoros vízmennyiséggel készített oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegybe hidrogént vezetünk, míg az 1 mól hidrogént fel nem vesz. Utána a katalizátort kiszűrjük, újra 2 rész palládiumszenet adunk hozzá és egy további mól hidrogén elnyeléséig hidrogénezünk. A katalizátort kiszűrjük, a hidrogénezett terméket az oldószer eltávolítása után először etilacetát és éter elegyéből, majd acetonból átkristályosítjuk, míg a termék rétegkromatográfiailag egységes. Hozam: 35,4% l-(4'-pivaloüoxifenil)-2-metüaminoetanol-hidroklorid. Olvadáspont: 190-192 C°, Rf = 0,8 (kloroform:metanol:víz = 59:33:8). 2. példa: 25 rész l-(3'-hidroxifenil)-2-(N-benzilaminoetanol)-etán-l-ont 25 rész fenilecetsav és 100 rész fenilecetsavklorid elegyében melegítés közben feloldunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A lehűlt reakcióelegyhez petrolétert adunk, mire a nyers reakciótermék kicsapódik. Aceton és éter elegyéből átkristályosítva vékonyrétegkromatográfiailag tiszta l-(3'-fenilacetoxifenil)-2<N-benzilaminoetanol)-etán-l-ont kapunk, 69,5%-os hozammal. 5 rész 10% palládiumot tartalmazó aktívszenet vízben előMdrogénezünk, majd szobahőmérsékleten 24 rész l-(3-fenilacetoxifenil)-2-(N-benzilaminoetil)-etán-l-on tízszeres mennyiségű vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. Addig hidrogénezzük, míg az oldat 2 mól hidrogént fel nem vett. A katalizátort kiszűrjük, az oldószert eltávolítjuk, majd a hidrogénezett terméket 0C°-os hőmérsékleten aceton és éter elegyéből annyiszor kristályosítjuk át míg a termékből vett minta vékonyrétegkromatográfiai vizsgálattal egységesnek nem bizonyul. Hozam: 49,5% l<3'-fenilacetoxifenil)-2-(etilaminoetanol-1 -hidroklorid. Olvadáspont: 110-112 C°, Rf = 0,6 (kloroformmetanol :víz = 59:33:8). A termék vízben és etanolban oldható. 2
