164579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrofuril-triazolo [4,3-B] piridazin-amidok előállítására

5 164579 6 rek (például polietilénglikolok). Az orális adagolásra alkalmas készítmények kívánt esetben ízesítő-és édesítő-anyagokat tartalmazhatnak. Külső használatra a találmány szerinti vegyületek púder és kenőcs alakjában is alkalmazhatók, erre a célra a 5 hatóanyagokat por alakú, fiziológiásán elviselhető hígítószerekkel, ill. a szokásos kenőcsalapanyagokkal keverjük. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik. 10 1. példa: 3-(5-nitro-2-furil)-6-karbamoil-s- 15 -triazolo[4,3-b jpiridazin 0,147 g 3-(5-nitro-2-furil)-6-klórformil-s-triazolo[4,3-b]piridazint 1 ml koncentrált vizes ammóniaoldattal 1 órán át szobahőmérsékleten keverünk. 20 Ezt követően az oldhatatlan részt kiszűrjük, vízzel mossuk és az így kapott 0,1 g 3-(5-nitro-2-furil)-6-karbamoil-s-triazolo[4,3-b]piridazint dioxán-dimetilformamid (9:1) elegyének 4 milliliterében, csontszén hozzáadása mellett átkristályosítjuk. 25 Halványsárga termék alakjában 0,06 g 3-(5-nitro-2-furil)-6-karbamoil-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk, amelynek olvadáspontja 274—276 C° (bomlással). A kiindulási anyagként használt 3-(5-nitro-2- 30 furil-6-klórformil-s-triazolo[4,3-b]piridazint az alábbi módon állítjuk elő: 230 g 3-klór-6-ciano-piridazint 2500 ml etanolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 198 ml hidrazmhidrátot adunk 35 hűtés közben, a reakciókeveréket még 30 percig keverjük, a kivált kristályos terméket szivatással elkülönítjük, etanollal mossuk, kevés jegesvízzel eldörzsöljük, leszivatjuk és jeges vízzel mossuk. Ily módon 195 g nyers 3-hidrazino-6-ciano-pirida- 40 zint kapunk. Op.: 186-192 C°. 19.5 g 3-hidrazino-6-ciano-piridazint 365 ml vízben és 192 ml metanolban melegen oldunk. Az oldathoz 50 C°-on 20 ml 2 n sósavat és 192 ml metanolban oldott 22,3 g 5-nitro-furán-2-alde- 45 hidet adunk, az elegyet 15 percen át ezen a hőmérsékleten, majd további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a szilárd terméket leszivatjuk, 50%-os vizes metanollal, majd éterrel mossuk. 35,17 g nyers 6-ciano-3- 50 [2^(5-ni1xo-2-furFurihdén)-Wdrazino]-piri(Iazint kapunk, amelyet 220 ml dioxánban 15 percig forralunk és 50 C°-on leszivatunk. 23,6 g tiszta terméket kapunk. Op.: 275-278 Cc

(bomlással). 23.6 g 6-ciano-3-[2-(5-nitro-2-furfurilidén)-hidra- 55 zinojpiridazint 320 ml forró trifluorecetsavban oldunk, az oldatot 320 ml jégecettel hígítjuk és 45-50 C°-on részletekben, keverés közben 46,5 g ólomtetraacetátot adunk hozzá, 30 percen át még 50 C°-on keverjük, a kevés oldhatatlant gyorsan 60 kiszűrjük, a szűrletet vákuumban óvatosan bepároljuk és a bepárlási maradékot jegesvízzel eldörzsöljük. így 19,7 g nyers 3-(5-nitro-2-furil> 6-ciano-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk. Op.: 186-190-198 C°. A vegyületet izopropanol-di- 65 oxán 1:1 keverékéből szén hozzáadása mellett átkristályosíttva az olvadáspont 212-214 C° (bomlással). 15,8 g 3-(5-nitro-2-furil)-6-ciano-s-triazolo[4,3-b]piridazint 369 ml 19%-os etanolos sósavval forralunk 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával, a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az 1,7 g szilárd anyagot szivatással elkülönítjük, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot részletekben telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldathoz adjuk, a kivált terméket szivatással elkülönítjük, vízzel mossuk és dioxán-etanol 6:4 keverékének 350 ml mennyiségéből átkristályosítjuk. 6,4 g 3-(5-nitro-2-furil)-6-etoxikarbonil-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk. Op.: 225-228 C°. Fenti karbonsavésztert savas elszappanosítás céljából 2 g metánszulfonsavat tartalmazó 21,2 ml 90%-os vizes hangyasavoldatban visszafolyatással forraljuk 2 órán át, majd a keverékhez még 1 ml metánszulfonsavat adunk és további 2 órán át visszafolyatással forraljuk. Kihűlés után a reakcióterméket, vagyis a szabad karbonsavat víz hozzáadásával leválasztjuk, leszivatjuk, vízzel mossuk és így 5,5 g nyers 3-(5-nitro-2-furil)-6-karboxi-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk. Op.: 268-273 C°. A terméket szén hozzáadásával dioxándimetilformamid 9:1 keverékéből átkristályosítva az olvadáspont 280-282 C° (bomlással). A fenti 3-(5-nitro-2-furil)-6-karboxi-s-triazolo[4,3-b]piridazint 55 ml tionilkloriddal forraljuk 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot triklóretilénnel alaposan eldörzsöljük. 5,6 g 3-(5-nitro-2-furil)-6-klórformil-s-triazolo[4,3-b]piridazint kapunk, amely a szabad savval ellentétben dioxánban jól oldódik. 2. példa: 3-(5-nitro-2-furil)-6-(n-butil-karbamoil)-s-triazolo[4,3-b]piridazin 0,88 g nyers 3-(5-nitro-2-furil)-6-klórformil-s -triazolo[4,3-b]piridazint 11 ml 6%-os vizes n-butilaminooldattal keverünk szobahőmérsékleten, 1 órán át, a kivált reakcióterméket leszivatjuk, vízzel mossuk és szén hozzáadásával 18 ml 80%-os vizes metanolból átkristályosítjuk. 0,55 g 3 -( 5 -ni t r o - 2-furil)-6-(n-butil-karbamoil)-s-triazolo[4, 3-b]piridazint kapunk sárgás-fehér termék alakjában. Op.: 156-157 C°. 3. példa: 3-(5-nitro-2-furil)-6-(allil-karbamoil)-s-triazolo[4,3b]piridazin 0,8 g 3-(5-nitro-2-furil)-6-klórformil-s-triazolo[4,3-b]piridazint keverés közben 6%-os vizes allilaminooldathoz adunk, a reakcióelegyet még egy órán át keverjük, a szilárd anyagot leszivat-3