164579. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrofuril-triazolo [4,3-B] piridazin-amidok előállítására

164579 1.táblázat Vegyület 3 o ü O u O Ö9 -w cd *—' C8 co O Is co o CO • 3*3 O.JJO\ 33 es e o E o 13 3 CD fi g£T Összehasonlítóanyag: N-(5-nitrofurilidén)-l -amino-hidantion („Furadantin" néven forgalomba hozott termék 3-(5-nitro-2-furü)-6-karbarnoil-s-triazolo[4,3-b]piridazin 3-(5-nitro-2-furil)-6-(n-butil-karbamoil)--s-triazolo[4,3-b]piridazin 3-(5-nitro-2-furil)-6-N(-allil-karbamoil)-s-triazolo [4,3-b]piridazin 6 8 1,00 0,25 0,25 2 0,031 256 128 >128 2 1 0,5 0,25 - 16 A (II) képletnek megfelelő sav származékai közül minden olyan vegyület számításba jön, amely aminokkal reagáltatva amidokká alakítható, így például a nitril közvetlenül vagy amidinen keresztül amiddá alakítható. A legegyszerűbb 30 esetben savhalogenideket, főképpen savkloridot alkalmazunk, amelyek a megfelelő karbonsavból halogénező szerekkel, így tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal előállíthatók. További reakcióképes származékok a sav észterei, pl. etilészter 35 vagy a savimidazolidek. A reakció vizes oldószerekben általában könnyen és jóhozammal elvégezhető. Maga a sav aminokkal karbodiimidek jelenlétében reagáltatható. A kiindulási anyagként használt (II) képletű 40 karbonsavat legegyszerűbb módon a megfelelő nitril hidrolízisével állítjuk elő. A nitril előállítását 6-ciano-3-[2-(5-nitro-2-furfurilidén)-riidrazino]-piridazin oxidatív ciklizálásával végezzük. A fenti kiindulási vegyület, valamint a (IV) 45 általános képletű vegyületek ciklizálását kissé emelt hőmérsékleten, előnyösen trifluorecetsavban, jégecetben vagy ezek keverékeiben végezzük. Oxidálószerként különösen alkalmasnak bizonyult az ólomtetraacetát. 50 A (IV) általános képletű vegyületek legegyszerűbben a nitrilen vagy más reakcióképes karbonsavszármazékon keresztül állíthatók elő az a) eljárásváltozathoz hasonlóan. Az (V) általános képletű vegyületek és az 55 5-nitro-furánkarbonsav-(2) kondenzálását egyszerűen úgy végezzük, hogy a komponenseket iners, magas forráspontú oldószerben (például dietilénglikoldimetiléter) melegítjük, ezt követően a reakciókeverékhez vizet adunk, meglúgosítjuk és 60 szerves oldószerrel extrahálva a terméket izoláljuk. A (VI) általános képletű vegyületek nitrálását a szokásos módon, például salétromsavval, ecetsavanhidridben hidegen végezzük. A (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket például a 6-ciano- 65 3-(2-furfurilidén-hidrazino)-piridazin ciklizálásával állítjuk elő, és az így kapott vegyületet az a) eljárásváltozathoz hasonlóan reagáltatjuk. A kiindulási vegyületekként használt (VII) általános képletű amidrazonokat 5-nitro-2-furán-iminoéter és a megfelelő 3-hidrazino-piridazin-származék kondenzálásával állítjuk elő. A (VII) általános képletű vegyületek találmány szerinti ciklizálását a vegyületeknek valamely iners oldószerben végzett egyszerű melegítésével végezhetjük el, az ammónia lehasítása a (VII) általános képletű amidrazonoknál vizes ásványi savakkal, szobahőmérsékleten vagy adott esetben melegítés közben történik. A II képletű, valamint a IV, V, VI és VII általános képletű vegyületek előállításához szükséges nitrilek a megfelelő halogénvegyületekből a Kolbe-féle nitrilszintézishez hasonlóan készíthetők el. A fenti vegyületek nitriljeiből kiindulva alkoholos sósavban végzett forralással a megfelelő karbonsavésztereket kapjuk, amelyek azután vizes hangyasavban, metánszulfonsav hozzáadásával a megfelelő karbonsavakká szappanosíthatók el. Az (I) általános képletű vegyületek folyékony vagy szilárd alakban, orálisan és parenterálisan alkalmazhatók. Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely az injekcióoldatok készítéséhez szokásos adalékokat, így stabilizátorokat, oldásközvetítőket és/vagy puffereket tartalmazza. Ilyen adalékok például a tartarát- vagy borát-puffer, etanol, dimetilszulfoxid, komplexképzők (például etiléndiamintetraecetsav), nagymolekulájú polimerek (például folyékony polietilénoxid) a viszkozitás beállításához. Szilárd hordozóanyagok például a keményítő, laktóz, mannit, metilcellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasav, nagyobb molekulájú zsírsavak (például sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalciumfoszfát, magnéziumsztearát, állati és növényi zsírok, szilárd nagymolekulájú polime-2