164575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-fenil- és 5-(2-piridil)-3-hidroxi- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4- (3H,5H)-dionok előállítására
3 164575 4 vagy szerves bázis hozzáadása mellett, előnyösen melegítés közben. Bizonyos körülmények között célszerű szerves oldószer, például kevés szénatomos vagy magasabb alkohol hozzáadása. Az a)-c) eljárásváltozatokban használt kiindu- 5 lási anyagok újak, és a következőképpen állíthatók elő: A II általános képletű vegyületeket például a 2103 744 számú NSZK-beli közzétételi iratban leírt módon állíthatjuk elő a III általános képletű 10 vegyületek oxidációjával. A III általános képletű vegyületeket a 2 053 681 számú NSZK-beli közzétételi irat ismerteti, és előállításuk a megfelelően szubsztituált lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dionnak fősz- 15 forpentahalogeniddel és dialküformamiddal való reagáltatásával történik. Ezzel a reakcióval előállított III általános képletű vegyületek az 1-helyzetben nem szubsztituáltak, tehát ha az I általános képletű végtermékben Rí hidrogénatomtól eltérő 20 jelentésű, akkor a III általános képletű vegyületeket az oxidáció előtt vagy után megfelelően alkilezni kell. A c) eljárásváltozatban használt IV általános Vegyület 7-bróm-3-hidroxi-l-metil-5-(2--piridil)-lH-l ,5-benzodiazepin-2,4<3H,5H)-dion 5-fenil-3-hidroxi-1 -metil-7-trifluormetil-1 H-l ,5-benzodiazepin-2,4<3H,5H)-dion 5-fenil-3-hidroxi-7-trifluormetil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H> -dion 5-fenil-3-hidroxi-7-klór-1 -metil-lH-1,5-benzodiazepin-2,4--(3H,5H)-dion 7-bróm-l-etil-5-fenil-3-hidroxilH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 3-Mdroxi-i-metil-5-(o-nitro-fenil)-7-trifluormetil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion l-etil-5-fenil-3-hidroxi-7-trifluormetil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4{3H,5H)-dion 5-(o-fluor-fenil)-3-hidroxi-l-metil-7-trifluormetil-1H-1,5--benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 5-fenil-7-bróm-3-hidroxi-l H-1,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion képletű vegyületeket a megfelelően szubsztituált lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dionnak tozilaziddal való reakciójával állítjuk elő nátriumhidrid alkalmazásával a 2103 746 számú NSZK-beli közzétételi irat szerint. A 281 037 és 281 045 számú osztrák szabadalmi leírásokból ismeretesek a találmány szerint . előállítható I általános képletű új vegyületekhez hasonló szerkezetű nyugtató hatású 1,5-benzodiazepin-2,4-dionok. Ezek azonban nem tartalmaznak a molekula 3-helyzetében hidroxilcsoportot, amely az új vegyületeknek a szervezetből való távozását lényegesen meggyorsítja. Az új vegyületek nyugtató hatását, terápiás indexét és toxicitását klórdiazepoxiddal (5-fenü-7--klór-2-metilamino-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid-hidroklorid, Librium) összehasonlítva az alábbi táblázatban közölt kísérleti eredmények mutatják. Az ataxia AD50 mutatószáma az az adag, amelynek beadása esetén az egerek 50%-ánál a végtagok már nem mozognak összehangoltan. Az LD50 közepes letalis adagot Litchfield és Wilcoxon ismert módszerével állapítottuk meg [J. Pharmacol. Exptl. Therap. 96, 99 (1949)]. Ataxia Toxicitás Terápiás ADS o LD5 o index mg/kg mg/kg LDS0 AD, 0 5 2400 480 14 >3159 >225 8,2 1620 198 20 >2853 >143 34 >3375 >99 35 >3555 >100 42 >3276 >78 8,4 640 76 45 >3123 >69 2
