164575. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 5-fenil- és 5-(2-piridil)-3-hidroxi- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4- (3H,5H)-dionok előállítására
5 164575 6 Vegyület Ataxia Toxicitás Terápiás ADS o LD 50 mdex mg/kg mg/kg LD50 :AD S0 5-fenil-7-bróm-3-hidroxi-1 -metil- 1H-1,5-benzodiazepin-2,4--(3H,5H)-dion klórdiazepoxid 45 >3000 >67 33 1200 36 A következő táblázatban összehasonlításképpen a 281 037 és 281 045 számú osztrák szabadalmi leírások szerint előállított vegyületek adatait közöljük: Vegyület Ataxia Txicitás Terápiás AD 5 0 IDs 0 index mg/kg mg/kg LD5 o:AD 5 o 5-fenil-l -metü-7-trifluormetil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)-dion 1776 356 5-fenil-7-trifluormetil-lH-l 5,-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 13 >2880 >222 5-fenil-7-klór-l-metil-lH-l ,5--benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 10 800 80 7-bróm-l-etíl-5-fenil-lH-l ,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 19 >3300 >168 1 -etÜ-5-fenil-7-trifluormetil-lH-l,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H)-dion 18 >3132 >174 7-bróm-5-fenil-lH-l ,5-benzodiazepin-2,4-(3H,5H>dion 17 1850 109 Miként a közölt kísérleti adatokból kitűnik, az 45 új vegyületek nyugtató hatása általában felülmúlja a klórdiazepoxidét, és a terápiás indexük kivétel nélkül lényegesen kedvezőbb. Az osztrák szabadalmi leírásokban közölt vegyületekhez képest nem a nyugtató hatás terén nyilvánul meg az új 50 vegyületek előnye, hanem abban, hogy lényegesen gyorsabban választódnak ki a szervezetből. Míg az ismert hatóanyagoknak a beadás után 4 órával csak az 5%-a távozott el, a találmány szerinti új vegyületeknek ugyanannyi idő alatt kb. 50%-a 55 eltűnik a szervezetből. A gyors kiválasztódásnak az az előnye, hogy az esetleges krónikus mellékhatások hosszabb ideig tartó alkalmazás esetén elmaradnak. Azonkívül a gyors kiválasztódás a vizeletben azt mutatja, hogy a találmány 60 szerinti eljárással készült új vegyületek jól és gyorsan reszorbeálódnak a gyomor-bél-traktusban. A találmány szerinti vegyületek tehát értékes nappali nyugtató és görcsoldó hatású gyógyszerek, 65 azonkívül fontos közbülső vegyületek ilyen gyógyhatású vegyületek előállítására. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj hidrogénatomot vagy metil- vagy etilcsoportot, R2 adott esetben orto-helyzetben trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoportot és R3 klór- vagy brómatomot vagy trifluormetücsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek napi adagja 5-150 mg, egyszeri adagja 0,5-50 mg, előnyösen 1-25 mg. A találmány szerint előállított I. általános képletű vegyületeket magukban vagy egymással kombinálva vagy más farmakológiailag hatásos hatóanyagokkal, például görcsoldókkal vagy ideggyógyszerekkel kombinálva alkalmazhatjuk. Megfelelő gyógyszerkészítmények például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, emulziók vagy diszpergálható porok. Alkalmas tablettákat például a hatóanyag(ok)nak ismert segédanyagokkal, például 3
