164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
15 164528 16 21. példa A 20. példában leírt reakciót ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 4,1 rész 7-amino-3-[6'-(3 '-butoxipiridazinU-tiometil)]-cef-3-em- 4-karbonsav-l'-oxidból és 2,0 rész 2-tienilacetilkloridból indulunk ki. 4,0 rész 7-(2'-tienilacetamido)-3--[6"-(3"-butoxipiridazinil-tiometil)]- cef-3-em-4-karbonsav-1 "-oxidot kapunk. NMR spektrum (D 20, 100 MHz): 2,60 ppm (szingulett, a piridazin-gyűrű metü-csoportja), 3,6 ppm (2-es helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje), 4,32 ppm (3-as helyzetű metilén-proton AB-típusú kvartettje), 4,02 ppm (szingulett, a tiofén-gyűrű 2-es helyzetű metilén-protonja), 5,17, 5,76 ppm (dublettek, 6-os, illetve 7-es helyzetű protonok) (J = 5 cps). MGK (mcg/ml): 10 22. példa A 20. példában leírt reakciót ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 47 rész 7-amino-3- 15 -16.-' 3'-(2"-etil>hexiloxi-piridazinil-tiometil]/- cef-3--em-4-karbonsav-r-oxidból és 2,0 rész 2-tienilacetilkloridból indulunk ki. 4,3 rész 7-(2'-tienilacetamido)-3-/6"-[3"(2"'-etil>hexiloxi- piridazinil-tiometil]/-cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxidot kapunk. 20 25. példa Staphylococcus aureus 209 P < 0,01 Staphylococcus aureus No.87 0,1 Bacillus subtilis PCI 219 0,01 Sarcina lutea PCI 1001 0,05 Escherichia coli NIHJ 1 Klebsiella pneumoniae Kbl 1 Proteus vulgaris Eb 51 2 23. példa 20 rész tetrahidrofurán, 3,3 rész N-izoborniloxi-karboiúl-D-fenilglicin és 1,1 rész trietilamin elegyébe -10C°-on 1,4 rész klórhangyasav-izobutüésztert csepegtetünk. A hőmérséklet legföljebb -6 C°-ig emelkedhet. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 30 percig keverjük. A csapadékot (trietilamin-hidroklorid) kiszűrjük, és a vegyes savanhidridet tartalmazó oldatot 3,7 rész 7-amino-3-[6.-(3'-metoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em-4-karbonsav-1 '-oxid és 200 rész dimetilacetamid elegyéhez adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a dimetilacetamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldathoz nátrium-2-etilhexanoátot adunk. A kivált csapadékot leszűrjük. 7 - ( 2' -1 z o b omiloxikarbonilamino-2'-fenilacetamido)-3-[6"-(3"- metoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em-4--karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót kapunk. Hozam: 0,1 rész. 25 30 35 40 760 rész 7-[r-(pirazolü)-acetamido]-cefalosporánsav-nátriumsó, 330 rész 3-metil-6-piridazintiol-2-oxid-nátriumsó és 170 rész nátriumhidrogénkarbonát 8000 térfogatrész vízzel készített oldatát 20 órán át 40 C°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a 24. példában leírt módon feldolgozzuk. 296 rész 7-[2'-(pirazoiil)-acetamido]-3-[6"-(3"-metilpiridazinil)- tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2"-oxid-nátriumsót kapunk, op.: 168-172 C° (bomlás). Elemzés Clg Hi 7 Ö s N 6 S 2 Na-3/2 H 2 0 képletre vonatkoztatva: 45 24. példa 500 rész 7-(2'-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó, 185 rész 3-metil-6-piridazintiol-2-oxid és 110 rész nátriumhidrogénkarbonát 5000 tér- 50 26. példa fogatrész vízzel készített oldatát 3 napon át 40-50 C°-on keverjük. A reakcióelegyet polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD-II) bocsátjuk át, és a terméket 5%-os vizes etanollal eluáljuk. 374 rész 7-(2, -tienilacetamido>3-[6"-(3"metilpiridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2"-oxid-nátriumsót kapunk, op.: 175-178 C° (bomlás). Elemzés CJOH, 7 0sN 4 S3 Na • 3/2 H2 0 képletre vonatkoztatva: Számított: C: 42,26%, N: 16,43%, Talált: C: 42,67%, N: 16,18%. H: 3,94%, H: 4,10%, MGK (mcg/ml): Staphylococcus aureus 209 P Staphylococcus aureus No. 87 Bacillus subtilis PCI 219 Sarcina lutea PCI 1001 Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae Kbl Proteus vulgaris Eb 51 0,2 1 0,05 1 5 5 5 55 60 Számított: C: 43,26%, N: 10,62%, H: 3,82%, vonatkoztatva i: Talált: C: 43,13%, H: 3,95%, Számított: C: 42,85%, N: 11,20%. 65 N: 11,11%, 836 rész 7-(2'-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó, 300 rész 6-piridazintiol-2-oxid és 190 rész sfiátriumhidrogénkarbonát 9000 térfogatrész vízzel készített oldatát 20 órán át 40C°-on keverjük. A reakcióelegyet a 24. példában leírt módon dolgozzuk fel. 71 rész 7-(2'-tienilacetamido-3-[6"-(piridazinil)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav-2"-oxid- nátriumsót kapunk, op.: 174-177 Cc (bomlás). Elemzés QgHuOsN^Na-^O képletre H: 3,40%, 8
