164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 164528 14 NMR Spektrum (trifluorecetsav, 100 MHz): 2-etilhexil-csoport protonjai, 3,82 ppm (kvartett, 2-es helyzetű metilén-proton), 4,51 ppm (kvartett, 3-as helyzetű metilén-csoport), 5,34 ppm (kvartett, 6-os, illetve 7-es helyzetű protonok), 7,22, s 8,02 ppm (a piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú abszorpciós sávja). Olvadáspontja 204-206 C° (bomlás). 10 16. példa 418 rész 7-(2-tionilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó és 278 rész 6-(2-etilhexiloxi)-3-piridazintiol-2-oxid-nátriumsó 5000 térfogatrész vízzel 15 készített oldatát 24 órán át 50C°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált olajszerű anyagot elkülönítjük. Az olajszerű anyagot vízben oldjuk, a vizes oldatot pH = 2 értékre savanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos 20 oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldathoz nátrium-2-etil-hexanoátot adunk. A csapadékot leszűrjük. 410 rész 7-(2'-tienilacetamido)-3-/6"-[3"-(2"-etil)-hexiloxi-piridazinil- tiometil]/-cef-3-em-4--karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót kapunk. Olvadás- 25 pontja 133-138 C°. Elemzés C26 H 3 ,N 4 0 6 S 3 Na-H 2 0 képletre vonatkoztatva: 30 Számított: C: 49,35%, H: 5,26%, N: 8,85%, Talált: C: 49,38%, H: 5,40%, N: 8,03%. 35 NMR spektrum (nehéz dimetilszulfoxid, 100 MHz): 2-etllhexil-csoport protonjainak sávja, 3,45 ppm (széles szingulett, 2-es helyzetű metilén-pro- 40 ton), 3,45 ppm (szingulett, a tiofén-gyűrű 2-es helyzetű metilén-protonja), 4,23 ppm (kvartett, a 3-as helyzetű metilén-proton), 4,90, 5,42 ppm (dublettek, 6-os, illetve 7-es helyzetű metilén-protonok), 6,71, 8,42 ppm (a tiofén-gyűrű proton- 45 jainak AB-típusú abszorpciós sávja), 6,80-7,30 ppm (multiplett, a tiofén-gyűrű protonjai), 8,93 ppm (dublett, NH-proton). MGK (mcg/ml): 50 Staphylococcus aureus 209P 0,02 Staphylococcus aureus No. 87 0,2 Bacillus subtilis PCI 219 0,05 Sarcina lutea PCI 1001 0,1 55 17. példa 3 rész 7-(5'-karbpxi-5'-izoborniloxikarbonilamino-valerilamino)- 3-[6"(3"-metoxi-piridazinil-tio- 60 metii)]-cef-3-em-4-karbonsav-l"-oxid és 100 rész diklórmetán elegyéhez 5 rész piridint és 10 rész trimetilklórszilánt adunk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 10C°-ra hűtjük, és az elegybe 20 perc alatt, keverés 65 közben 10 rész piridint és 7 rész foszforpentakloridot mérünk be. A reakcióelegyet -20C°-ra hűtjük, és 125 rész metanolt adunk hozzá. Az iminoéter-képzés lezajlásakor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 20 rész 25%-os vizes hangyasav-oldatot adunk hozzá. Az elegy pH-ját trietilaminnal 3,5 és 4,0 közötti értékre állítjuk be, és a kivált csapadékot leszűrjük. 7-amino-3-[6'-(3'-rnetoxipiridazinil-tiometii)]-cef-3--em-4-karbonsav- 1'-oxidot kapunk, amely azonos a 10. példa szerint előállított vegyülettel. Hozam: 0,4 rész. 18. példa 2,5 rész 7-(5'-karboxi-5, -aminovalerilamino)-3-[6"- (3"-metoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em-4--karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót jéghűtés közben 7,5 rész 99%-os hangyasavban oldunk. Az oldathoz 0,6 rész nitrozilklorid 2,3 rész hangyasawal készített oldatát adjuk. 5 perc elteltével a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékhoz 7 rész vizet adunk, és az elegy pH-ját jéghűtés közben vizes nátriumhidroxid-oldattal 3,5 és 4,0 közötti értékre állítjuk. A csapadékot leszűrjük. 7-Amino-3-[6"-(3"-metoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxidot kapunk. Hozam: 0,1 rész. 19. példa 4 rész 7-(2'-tienilacetamido>3-[6"(3"-butoxipiridazinil- tiometiT)]-cef-3-em-4-karbonsav-1 "-oxid-nátriumsó és 200 rész diklórmetán elegyéhez 4 rész piridint és 8 rész trimetilklórszilánt adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd —20 C°-ra hűtjük, és 9 rész piridint és 6 rész foszforpentakloridot adunk hozzá. Az elegyet 40 percig keverjük, majd 100 rész metanolt adunk hozzá. Az elegyet 30 percig —15 C°-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 16 rész 25%-os vizes hangyasav-oldatot adunk, majd az elegy pH-ját trietilaminnal 3,5 és 4,0 közötti értékre állítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük. 7-Amino-3-[6'-(3'-butoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em-4- karbonsav-1'-oxidot kapunk. Hozam: 0,2 rész. 20. példa 3,7 rész 7-amino-3-[6'(3'-metoxipiridazinil-tiometil)]- cef-3-em-4-karbonsav-l'-oxid 60 rész dimetilacetamiddal készített szuszpenziójához 2,0 rész 2-tienilecetsavkloridot adunk, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a szűrletből csökkentett nyomáson lepároljuk a dimetilacetamidot. A maradékhoz vizet adunk, a kivált csapadékot leszűrjük, és kloroformmal mossuk. 3,6 rész 7-(2'-tienilacetamido)-3-[6"-(3"- metoxipiridazinil-tiometil)=-cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxidot kapunk. 7
