164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 164528 12 Elemzés Ci9 H 18 0 6 N 4 S3 képletre vonatkoztatva: Számított: C: 46,14%, H: 3,66%, N: 11,32%, S: 19,45%, s Talált: C: 45,36%, H: 3,32%, N: 10,99%, S: 19,19%. NMR spektrum (nehéz dimetilszulfoxid, 100 MHz): 3,59 ppm (kvartett, 2-es helyzetű metilén- 10 -proton), 3,70 ppm (szingulett, 2-es helyzetű metilén-proton a tiofén gyűrűn), 3,87 ppm (szingulett, metoxi-proton), 4,16 ppm (szingulett, 3-as helyzetű metilén-proton), 5,04, 5,59 ppm (dublett és kvartett, 6-os és 7-es helyzetű 15 protonok), 6,82, 7,86 ppm (a piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú sávja), 6,88, 7,26 ppm (multiplett, tiofén-gyűrű protonjai), 9,04 ppm (dublett, NH proton). MGK (megírni): 20 Staphylococcus aureus 209P <0,01 Staphylococcus aureus N087 2 Bacillus subtilis PCI 219 0,05 Sarcina lutea PCI 1001 0,05 Escherichia coli NLHJ 0,5 Klebsiella pneumoniae Kbl 2 Proteus vulgaris Eb 51 5 30 12. példa 225 rész 7-(5 ,-amino-5'-karboxivalerilamido)-cefalosporánsav-nátriumsó és 100 rész 6-metoxi-3--piridazintiol-2-oxid 2000 térfogatrész nehézvízzel 35 készített oldatát 24 órán át 50 C°-on keverjük, miközben az elegybe nitrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd polisztirol-gyantával (AmberliteXAD-II) töltött oszlopon bocsátjuk át. A gyantán adszorbeálódott terméket vízzel eluál- 40 juk. 214 rész 7-(5'-amino-5'-karboxivalerilamido)-3-[6"-(3"-metoxipiridazinil-tiometil)]- cef-3-em-4--karbonsav-1 "-oxid-nátriumsót kapunk. Elemzés Ci9 H2 2N s 0 8 S2Na*2H2 0 képletre vonatkoztatva: 45 Számított: C: 39,93%, H: 4,59%, N: 12,25%, Talált: C: 39,75%, H: 5,39%, N: 12,17%. 50 NMR spektrum (D 20, 100 MHz): 3,80 ppm (kvartett, 2-es helyzetű metilén-protonok), 4,18 ppm (szingulett, metoxi-proton), 4,34 ppm (kvartett, 3-as helyzetű metilén-proton), 5,28, 55 5,79 ppm (dublettek, 6-os és 7-es helyzetű protonok), 7,28, 8,12 ppm (piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú abszorpciós sávja). A termék olvadáspontja 197,5-199 C° (bomlás). 60 13. példa 500 rész 7-amino-cefalosporánsav és 155 rész nátriumhidrogénkarbonát 5000 térfogatrész vízzel 65 készített oldatához 410 rész 6-n-butoxi-3-piridazintiol-2-oxidot adunk. Az elegyet 20 órán át 40 C°-on keverjük. A kivált csapadékot centrifugálással elkülönítjük, vízzel, alkohollal, illetve éterrel mossuk, és szárítjuk. 197 rész 7-amino-3--[6 '-(3 '-n-butoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em-4-karbonsav-r-oxid-nátriumsót kapunk. A termék olvadáspontja 213-217 C° (bomlás). NMR spektrum (trifluorecetsav, 100 MHz): 1,00 ppm (triplett, metil-proton), 3,80 ppm (kvartett, 2-es helyzetű metilén-proton), 4,40 ppm (az n-butoxi-oxoport oxigénatomjával szomszédos metil-proton, triplett), 4,57 ppm (kvartett, 3-as helyzetű metilén-proton), 5,36 ppm (kvartett, 6-os és 7-es helyzetű protonok), 7,25, 8,03 ppm (a piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú abszorpciós sávja). 14. példa 500 rész 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó és 266 rész 6-n-butoxi-3-piridazintiol-2--oxid 5000 térfogatrész vízzel készített oldatát 24 órán át 50C°-on keverjük. A csapadékot leszűrjük és mossuk. 415 rész 7-(2'-tíenilacetamido)-3--[6"(3"-n-butoxipiridazinil-tiometil)]- cef-3-em-4-karbonsav-r-oxid-nátriumsót kapunk. Olvadáspontja 155-159 C° (bomlás). NMR spektrum (nehéz dimetilszulfoxid, 100 MHz): 0,92 ppm (triplett, az n-butil-lánc terminális metil-csoportjának protonja), 3,45 ppm (széles szingulett, 2-es helyzetű metilén-proton), 3,75 ppm (szingulett, a tiofén-gyűrű 2-es helyzetű metilén-protonja), 4,91, 544 ppm (dublett és kvartett, 6-os, illetve 7-es helyzetű proton), 6,76, 8,38 ppm (a piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú abszorpciós sávja), 6,80-7,40 ppm (multiplett, a tiofén-gyűrű protonjai). MGK (mcg/ml): Staphylococcus aureus 209P 0,02 Staphylococcus aureus No. 87 0,1 Bacillus subtilis PCI 219 0,05 Sarcina lutea PCI 1001 0,05 Escherichia coli NIHJ 1 Klebsiella pneumoniae Kbl 5 15. példa 294 rész 7-amino-cefalosporánsav-nátriumsó és 278 rész 6-(2-etilhexiloxi)-3-piridazintiol-2-oxid-nátriumsó 5000 térfogatrész vízzel készített oldatát 20 órán át 40 C°-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, és vízzel mossuk. 140 rész 7-amino-3-/6'-[3'(2"-etil)-hexiloxi-piridazinil-tiometil]/- cef-3--em-4-karbonsav-1 '-oxid-nátriumsót kapunk. Elemzés C2oH2 7N 4 0 5 S2Na képletre vonatkoztatva: Számított: C: 48,96%, H: 5,54%, N: 11,42%, Talált: C: 49,57%, H: 5,82%, N: 11,60% 6
