164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
164528 9 10 Elemzés C6 H 8 N 2 0 2 S képletre vonatkoztatva: Számított: C: 46,58%, H: 4,68%, N: 16,27%, Talált: C: 42,07%, H: 4,63%, 5 N: 15,83%. 6. példa 3 g káliumhidroxid 30 ml metanollal készített 10 oldatát hidrogénszulfiddal telítjük, és a kapott metanolos káliumhidrogénszulfid-oldathoz 1,9 g 3--klór-6-metil-piridazin-l-oxidot adunk. A reakcióelegyet autoklávba töltjük, az autoklávban lévő levegőt nitrogénnel kiűzzük, majd az elegyet 12 15 órán át 130—140C°-on keverjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. 1,2 g 6-metil-3-piridazíntiol-l-oxidot kapunk. A terméket enyhe körülmények között oxidálva a megfelelő diszulfid-származékot állítjuk elő, amely 20 205-207 C°-on olvad. Elemzés Ci0 H 10 N 2 O 2 S 2 képletre vonatkoztatva: Számított: C: 42,56%, H: 3,57%, 25 N: 19,85%, Talált: C: 42,71%, H: 3,50%, N: 20,00%. 30 7. példa 1 g 3,6-diklór-piridazin-l-oxid 50 ml dioxánnal készített oldatához 4,35 g 9 mól kristályvizet tartalmazó nátriumszulfid 50 ml vízzel készített 35 oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 300 ml űrtartalmú saválló acél autoklávba töltjük. A levegőt nitrogénnel kiűzzük, majd az autoklávot lezárjuk, és az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson 40 bepároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrletet 10%-os sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,71g 6-klór-3-piridazintiol-2--oxidot kapunk,op.: 74-76 C°. 45 Elemzés C4 H 3 0N 2 SC1 képletre vonatkoztatva: Számított: C: 29,55%, H: 1,86%, N: 17,23%, Talált: C: 29,31%, H: 1,65%, 50 N: 16,84%. 8. példa 55 2,2 g kálium 30 ml metanollal készített oldatát hidrogénszulfiddal telítjük, és a kapott oldathoz 1,3 g 3-klór-piridazin-l-oxidot adunk. Az elegyet rozsdamentes acél autoklávba töltjük, majd a levegőt nitrogénnel kiűzzük, és az 60 autoklávot lezárjuk. Az elegyet 1 órán át 130-140 C°-on tartjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 10 ml vizet adunk, és az elegyet szűrjük. A szűrletet In sósavoldattal megsavanyítjuk, majd a savas oldatot 65 etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatból 0,384 g 6-piridazintiol-2-oxidot különítünk el. A termék olvadáspontja 137-143 C°. 9. példa 600 rész 7-aminocefalosporánsav-nátriumsó és 400 rész 6-metoxi-3-piridazintiol-2-oxid-nátriumsó 7000 térfogatrész vízzel készített oldatát 30 órán át 42 C°-on tartjuk, és eközben a reakcióelegybe nitrogéngázt vezetünk. A kapott oldatot polisztirol-gyantaoszlopon (Amberlite XAD—II, a Rohm and Haas Co. cég terméke) bocsátjuk át, majd a gyantán adszorbeált terméket vízzel eluáljuk. 173 rész 7-ammo-3-[6'-(3'-metoxipiridazinil-tiometil)]/ -cef-3-em-4-karbonsav-l-oxid-nátriumsót kapunk. A termék olvadáspontja 206-207 C° (bomlás). Elemzés C,3H13 N 4 OsS 2 Na-2H 2 0 képletre vonatkoztatva: Számított: C: 36,45%, H: 4,00%, N: 13,06%, Talált: C: 36,80%, H: 3,74%, N: 12,73%. NMR abszorpciós spektrum (D 20, 100 MHz): 3,78 ppm (kvartett, 2-es helyzetű metilén-protonok), 4,16 ppm (szingulett, metoxi-proton), 4,38 ppm (kvartett, metilén-protonok és 3-as helyzetben), 4,92 ppm, 5,19 ppm (dublettek, 6-, ill. 7-es helyzetű protonok), 7,27, 8,08 ppm (a piridazin-gyűrű protonjainak AB-típusú abszorpciós sávja). 10. példa 2,72 rész 7-amino-cefalosporánsav-nátriumsó és 2,00 rész 6-metoxi-3-piridazintiol-2-oxid-nátriumsó 100 térfogatrész vízzel készített oldatát 30 órán át 40C°-on tartjuk, miközben az elegybe nitrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet híg sósavoldattal pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, és vízzel, majd kevés kloroformmal mossuk. 2,38 g 7-amino-3-[6'-(3'-metoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em-4-karbonsav-l '-oxidot kapunk. A termék nátriumsója azonos a 9. példában kapott vegyülettel. 11. példa 840 rész 7-(2-tienilacetamido)-cefalosporánsav-nátriumsó és 400 rész 6-metoxi-3-piridazintiol-2--oxid-nátriumsó 10000 térfogatrész nehézvízzel készített oldatát 40 órán át 50C°-on tartjuk, miközben a reakcióelegybe nitrogéngázt vezetünk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szűrletet pH = 2 értékre savanyítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 779 rész 7-(2'-tienilacetamido>3-[6"-(3"-metoxipiridazinil-tiometil)]-cef-3-em- 4-karbonsav-1 "-oxidot kapunk. A termék olvadáspontja 196-197 C° (bomlás). 5
