164528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamino- 3-piridazinil-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
164528 függően változik, a reakció azonban rendszerint néhány óra -20 óra alatt végetér. Különösen jó eredményeket érhetünk el, ha a zárt edénybe közömbös gázt, például nitrogént vezetünk. A találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin-származékokat az ismert cefalosporin-készítményekhez hasonlóan gyógyászati készítményekké, például injekciókká vagy kapszulákká alakíthatjuk. Az új vegyületek igen sokféle baktériummal, köztük a Proteus morganii-val szemben erős antimikróbás hatást fejtenek ki, és olyan mikroorganizmusokkal szemben is hatásosak, amelyek az ismert penicillin- vagy cefalosporin-származékokra kevéssé érzékenyek. A 7-(2 -tienilacetamido)-3--[6"-(3"-metoxipiridaziniltiometil)]-cef-3-em-4- karbonsav-1 "-oxidot például vizes szubkután injekció formájában, napi 0,1—6 g mennyiségben adhatjuk be felnőtteknek, míg a 7-(D-2'-amino-2'-fenilacetamido)-3-[6"-(3"-metoxipiridaziniltiometU)]cef-3-em-4-karbonsav-l "-oxidot felnőttek kezelésére általában napi 0,25-6 g-os orális dózisban alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban közölt hőmérséklet-adatok korrigálatlan értékek. A %-értékek súly %-ot jelentenek. Az MGK rövidítés minimális gátló koncentrációt jelent. A részmennyiségeken -amennyiben egyebet nem közlünk- súlyrészeket értünk, és a „rész"/„térfogatrész" arány g/ml aránynak felel meg. 1. példa 3,12 g 6-metoxi-3-klór-piridazin-2-oxidot 100 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 5,76 g 9 mól kristályvizet tartalmazó nátriumszulfid 100 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az oldatot 300 ml űrtartalmú saválló autoklávba töltjük. Az autoklávból a levegőt nitrogénnel kiűzzük, majd az autoklávot lezárjuk, és az elegyet keverés közben 15 órán át 100-110 C°-on tartjuk. Ezután az elegyből a dioxán főtömegét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékból szűréssel eltávolítjuk az oldhatatlan anyagot. A szűrletet jéghűtés közben 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 2,00 g 6-metoxi-3-piridazintiol-2-oxidot kapunk, op.: 140 C°. Elemzés Cs H 6 N 2 0 2 S képletre vonatkoztatva: 10 15 25 30 35 40 45 50 2. példa 50 ml víz és 50 ml dioxán elegyéhez 4,05 g 6-n-butoxi-3-klór-piridazin-2-oxidot és 6,0 g 9 mól kristályvizet tartalmazó nátriumszulfidot adunk, és a reakcióelegyet 12 órán át az 1. példában ismertetett módon reagáltatjuk. A terméket az 1. példában leírt módon különítjük el. 2,28 g 6-n-butoxi-3-piridazintiol-2-oxidot kapunk, op.: 47^9 C°. Elemzés C8 Hi 2 0 2 N 2 S képletre vonatkoztatva: Számított: C: 47,98%, H: 6,04%, Talált: C: 47,98%, N: 13,99%, C: 47,67%, N: 13,29%. H: 5, MGK (7/ml): 20 Staphylococcus aureus: 5 Bacillus subtilis: 5 Escherichia coli NIHJ: 5 3. példa 1,34 g káliumhidroxid 100 ml etanollal készített oldatát hidrogénszulfiddal telítjük. A kapott etanolos káliumhidrogénszulfid-oldathoz 3,2 g 6-metoxi-3-klór-piridazin-2-oxidot adunk, és az elegyet az 1. példában leírt módon reagáltatjuk. 1,98 g 6-metoxi-3-piridazintiol-2-oxidot kapunk. 4. példa 50 ml víz és 50 ml dioxán elegyében 4,13 g 6-(2-etilhexiloxi)-3-klór-piridazin-2-oxidot és 4,60 g 9 mól kristályvizet tartalmazó nátriumszulfidot oldunk. Az oldatot az 1. példában leírt módon kezeljük. 2,78 g 6-(2-etilhexiloxi)-3-piridazintiol-2--oxidot kapunk. Elemzés C12 H 10 N2O2S képletre vonatkoztatva: Számított: Talált: C: 56,23%, N: 10,93%, C: 56,17%, N: 10,17%. H: 7,87%, H: 7,52%, Számított: Talált: MGK (7/ml): C: 37,98%, N: 17,71%, C: 37,98%, N: 18,01%. Staphylococcus aureus: 5 Bacillus subtilis: 10 Sarcina lutea: 10 H: 3,82%, 55 5. példa 2,0 g 6-etoxi-3-klór-piridazin-2-oxid 50 ml vízzel H: 3,52%, készített oldatához 3,60 g 9 mól kristályvizet tartalmazó nátriumszulfid 50 ml vízzel készített 60 oldatát adjuk. Az elegyet nyomásálló edénybe töltjük, majd az edényből nitrogénnel kiűzzük a levegőt, és az elegyet 15 órán át 120-130 C°-on keverjük. A terméket az 1. példában leírt módon különítjük el. 1,52 g 6-etoxi-3-piridazintiol-2-oxidot 65 kapunk, op.: 98-99 C°. 4
