164524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4H-s-triazolo[4,3-a] - [1,4] benzodiazepin-származékok és N-oxidjaik előállítására
7 164524 8 előnyösen alkalmazhatók szedatív, trankvilláns, pszdchoszedatív, antikonvulzív és hipnotikus hatású gyógyszerként, e gyógyszerek csak igen kevéssé okoznak izomrelaxánsmellékhatást. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészeti szempontból edfogadható savaddiciós sóik a gyógyászatban orális vagy parenterals beadással alkalmazhatók, önmagukban vagy a szokásos gyógyszerészeti vivőanyagokkal elkészített gyógyszerkészítmények, mint porok, granulátumok, tabletták vagy injekció-oldatok alakjában. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói vízben általában oldódnak, ezért injekciók és szirupok elkészítésére előnyösen ilyen vízben oldódó sókat alkalmazunk. Az (I) általános képletű hatóanyagok és gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddiciós sóik adagolása a vegyületfajtájától, a kezelendő személy állapotától, az elérni kívánt hatás-erősségtől stb. függ, orális beadás esetén általában 1 mg és 30 mg közötti, parenterális beadás esetén pedig kb. 1 mg és 20 mg közötti napi adagokat alkalmazunk felnőt személyek gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, e példákban a „részek" - amennyiben más megadva nincs — súlyrészeket jelentenek, a súlyrészek és a térfogatrészek egymásközötti aránya a g és ml közötti aránynak felel meg. 1. példa: 1,5 rész 7-klór-2-Wdrazűio-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid, 3,6 rész orto-brómecetsav-etilészter és 25 tf. rész etilalkohol elegyéhez keverés közben h zzácsepegtetünk 0,5 tf. rész kénsavat, majd az elegyet további 30 percig keverjük. Az elegyből kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és dimetilformamid-víz elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott l-brómmetil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid 249-251 Cc -on bomlás közben olvadó színtelen pikkelyes kristályokat képez. Hozam: 91%. 2. példa: Az 1. példában leírt eljárást követjük, ázzak az eltéréssel, hogy az ott említett orto-brómecetsav-etilészter helyett ugyanezen sav 3,0 rész metilészterét adkalmazzuk. Ugyanazt a vegyületet kapjuk termékként, mint az 1. példa szerinti eljárásban, a termék 249—251 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 94%. 3. példa: 3,34 rész 2-hidrazino-Sfenil-7-trifluormetü-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid és 8,0 rész orto-brómecetsavmetilészter 40 tf. rész kloroformmal készített oldatához keverés és jéggel történő hűtés közben, részletekben hozzáadunk 3,8 rész p-toluolszulfonsav-hidrátot Az elegyet további 1 óra hosszat keverjük, szobahőmérsékleten, majd ugyanezen a hőmérsékleten hozzáadunk 30 tf. rész telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. 5 Az elegyet, még néhány percig keverjük, majd a levált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd kloroformmal mossuk és kloroformból átkristályosítjuk. Ily módon l-brómmetil-6-fenil-8-trifiuormetil-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin-5-oxidot 10 kapunk, 1 mól kloroformmal kristályosodott színtelen lemezes kristályok alakjában, ez a termék 185-210 C°-on sötétedés közben olvad. Hozam: 73%. Az 1—3. példákban leírttal egyező módon 15 állítjuk elő a megfelelően helyettesített kiindulóanyagok (2-hidrazino-1,4-benzodiazepin-4-oxidok) egyenértékű mennyiségeiből az alábbi hasonló vegyületeket is: 20 l-brómmetil-6-(4-klórfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin- 5-oxid, dimetüformamid és víz elegyéből kristályosítva 264—269 C°-on bomlás közben olvadó színtelen tűkristályok, hozam: 91%. 25 1 -brómmetil-6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin-5-oxid, dimetilformamid és víz elegyéből kristályosítva 266-269 C°-on bomlás közben olvadó sárga prizmás kristályok, hozam: 94%. 4. példa: 2,0 rész l-brórnmetÜ-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo-35 [4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid 20 tf. rész dimetilformamiddal készített szuszpenziójához 5 tf. rész vizes 40 súly%-os dimetilamin-oldatot adunk keverés közben, majd a kapott oldatot szobahőmérsékleten további 30 percig keverjük. Az 40 oldószert ezután elpárologtatjuk és a kapott kristályos maradékot etilalkoholból átkristályosítjuk. Ily módon l-dimetilaminometil-6-fenil-8-klór4H-s-triazolo[4,3:a][l,4]benzodiazepin-5-oxidot kapunk, 217-219 C°-on olvadó színtelen 45 prizmás kristályok alakjában. Hozam: 84%. A 4. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelően helyettesített benzodiazepin-5--oxidok egyenértékű mennyiségéből kiindulva az 50 alábbi hasonló vegyületeket is: 1 - dimetilaminometil-6-(4-klórfenil>8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid, dimetilformamid és víz elegyéből kristályosítva 260-260,5 55 C°-on olvadó színtelen prizmás kristályok, hozam: 77%. l-dimetilaminometil-6-fenil-8-trifluormetil-4H-s--triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid, aceton és izopropiléter elegyéből kristályosítva 188-190 60 C°-on olvadó színtelen lemezes kristályok, hozam: 95%. l-dimetilaminometil-6-fenil-8-nitro-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin-5-oxid, etanolból kristályosítva 228-230 C°-on olvadó sárga lemezes 65 kristályok, hozam: 73%. i 4
