164522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidoő[4,5-d]piridazin-származékok előállítására
3 164522 4 Az R2 és R 3 helyén álló mono-, illetve dialkilamino-csoportok közül példaként az alábbiakat soroljuk fel: metilamino-, etilámino-, propilamino-, izopropilamino-, dimetilamino-, dietilamino-, metiletüamino-, 2-etoxi-etilamino-, 2-me- 5 toxi-etilamino- és N-metil-2-hidroxi-etilamino-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói szervetlen savakkal, például sósavval, kénsawal, salétromsavval 10 vagy foszforsavval, vagy szerves savakkal, például oxálsawal, maleinsawal, malonsawal, borkősawal, metánszulfonsawal vagy etánszulfonsawal képezett addíciós sók lehetnek. 15 A találmány szerinti eljárással például a következő (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 2-fenil-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]- 20 piridazin, 2-fenil-5,8-dipirrolidino-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenil-5,8-dipiperidino-pirimido[4,5-d]piridazin, 25 2-fenil-5,8-bisz-(etilamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenil-5,8-bisz-(izopropilamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-fenil-5,8-bisz-(n-propilamino)-pirimido- 30 [4,5-d]piridazin, 2-fenil-5,8-bisz-(N-metil-2-hidroxi-etüamino)--pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(4-klór-fenil)- 5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin, 35 2-(4-klór-fenil)- 5,8-dipiperidino-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(4-nitro-fenil)-5,8-dimorfoUno-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(4-nitro-fenil)-5,8-dipiperidino-pirimido- 40 [4,5-d]piridazin, 2-(3-o-tolil)-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(3-tolil)-5,8-bisz-(izopropilamino)-pirimido[4,5-d]piridazin, 45 2-(3-tolil)-5,8-dipiperazino-pirimido[4,5-d]-piridazin, 2-(4-klór-fenil)-5-morfoUno-8-izopropilamino--pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(4-nitro-fenil)-5-piperidino-8-morfolino- 50 -pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(2-furü)-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin, 2-(2-tienil)-5,8-dimorfolino-pirimido[4,5-d]piridazin. 55 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 és R 3 halogénatomtól és hidroxil-csoporttól eltérő csoportot jelent, a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű 60 vegyületeket - ahol Rj jelentése a fenti, és X halogénatomot, például klóratomot vagy brómatomot jelent - NHR2R 3 általános képletű aminokkal, ahol R2 és R 3 jelentése a fenti, reagáltatjuk. 65 A (II) általános képletű vegyületek új termékek, amelyek számos egyéb vegyület szintézisénél is felhasználhatók közbenső termékként. A (II) általános képletű vegyületek előállítása során a (III) általános képletű vegyületeket — ahol R, jelentése a fenti - halogénezzük. A (III) általános képletű vegyületek ugyancsak újak, és igen sokféle vegyület szintéziséhez használhatók fel közbenső termékként. Itt jegyezzük meg, hogy a (II) általános képletű vegyületek az R2 és R 3 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek, míg a (III) általános képletű vegyületek az R2 és R 3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket — ahol Rt jelentése a fenti — szervetlen savval reagáltatjuk. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása során az (V) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, és a képződött (VII) általános képletű vegyületeket hidrazinnal kezeljük. A képletekben Rj jelentése a fenti, és R', R" és R'" rövidszénláncú alkil-csoportot, például metil- vagy etil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben Rh R 2 , R 3 , X, R', R" és R'" jelentése a fenti, R2 és R 3 azonban halogénatomtól és -OH csoporttól eltérő. A következőkben részletesen ismertetjük az egyes lépéseket. Az (A) lépésben vázolt reakciót előnyösen oldószer, és alkálifémalkoholát kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként például alkoholokat, így metanolt, etanolt, kloroformot, tetrahidrofuránt, etilacetátpt vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Áz alkálifémalkoholátok közül a következőket említjük meg: nátrium-, kálium- és lítium-metilát és -etilát. Az (A) lépésben vázolt reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy hűtés közben hajtjuk végre. A (B) lépésben ismertetett reakciót célszerűen megfelelő oldószerben, az r'dószer forráspontján vagy ahhoz közel eső hőmérsékleten végezzük. Oldószerként például vizet, alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, tetrahidrofuránt, dioxánt, vagy két vagy több említett oldószerből álló elegyet alkalmazhatunk. A (B)lépésben 1 mól (VII) általános képletű vegyület átalakításához célszerűen körülbelül 2 mól hidrazint használunk fel. A (C) reakciólépésben a (IV) általános képletű vegyületeket savval reagáltatjuk. Savként bármely olyan vegyületet felhasználhatunk, amely a (IV) általános képletű hidrazinium-sókat a megfelelő (III) általános képletű hidroxi-származékokká alakítja. A reakcióban felhasználható savak közül az alábbiakat említjük meg: sósav, kénsav, ecetsav és hasonló vegyületek. 2
