164522. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidoő[4,5-d]piridazin-származékok előállítására
5 164522 6 1 mól (IV) általános képletű vegyület átalakításához rendszerint 1 mólnál nagyobb mennyiségű savat használunk fel. A savat kis fölöslegben alkalmazzuk. A (C) lépésben vázolt reakciót általában úgy 5 hajtjuk végre, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket szobahőmérsékleten, vagy hűtés közben híg savakkal reagáltatjuk. A (D) reakciólépés során a (III) általános képletű vegyületeket általában megfelelő oldószer- 10 ben halogénezzük. Előnyösen Járunk el úgy, hogy a (III) általános képletű vegyület és a halogénezőszer elegyét visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióban bármely ismert halogénezőszert felhasználhatjuk. A halogénezőszerek közül példa- 15 ként a következőt említjük meg: foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, foszfortribromid, foszfortriklorid, vagy két vagy több említett halogénezőszer elegye. A halogénezőszer az oldószer szerepét is betöltheti. 20 A reakcióban oldószerként például piridint, dimetilszulfoxidot, N,N-dimetilformamidot, benzolt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az (E) reakciólépésben a (II) általános képletű vegyületeket R2 és R 3 csoportot tartalmazó 25 aminokkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer szerepét a reagens amin fölöslege is betöltheti. Oldószerként például acetont, metanolt, etanolt, tetrahidrofuránt, kloro- 30 formot, etilacetátot, benzolt vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. Az (E) lépésben vázolt reakciót általában a felhasznált oldószer illetve amin forráspontján hajtjuk végre, szükség esetén azonban magasabb 35 hőmérsékleten is dolgozhatunk. Ha R2 és R 3 helyén egymástól eltérő nitrogéntartalmú csoportokat tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a (II) általános képletű kiindulási anyagot először az R2 vagy R 3 40 csoportot tartalmazó egyik aminvegyülettel reagáltatjuk, majd az így kapott terméket reagáltatjuk a második aminnal. Az R2 és R 3 csoportok kapcsolódási helyétől függően (5- vagy 8-helyzet) két izomer termék képződhet. Az egyes izomerek 45 elválasztására bizonyos esetekben nincs szükség, kívánt esetben azonban az izomereket ismert módszerekkel, például oldószeres extrakcióval és oszlopkromatográfiával elkülöníthetjük egymástól. A reakció lezajlása után az (I) általános 50 képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy a termékeket megfelelő oldószerrel kivonjuk, majd az oldatot bepároljuk, és a kapott terméket átkristályosítjuk, az elválasztást és tisztítást azon- ss ban oszlopkromatográfiás úton vagy más ismert módszerrel is végrehajthatjuk. Az R2 és R 3 helyén nitrogéntartalmú csoportot tartalmazó (I) általános képletű szabad 60 bázisokat szerves savakkal, például oxálsawal, malonsawal, maleinsawal, borkősavval, vagy szervetlen savakkal, például sósavval, kénsawal, salétromsavval vagy foszforsawal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk. 65 Az R2 és R 3 helyén nitrogéntartalmú csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek erős diuretikus hatással rendelkeznek. Az új diuretikumok gyógyászati alkalmazhatóságát a következőkkel jellemezhetjük: (1) Az új diuretikumok erős diuretikus hatással rendelkeznek. (2) Az új diuretikumok toxicitása csekély. (3) Az új diuretikumok nagymértékben fokozzák a nátriumkiválasztást a vizeletben, ugyanakkor viszonylag kis mértékben fokozzák az emberi szervezet számára nélkülözhetetlen káliumionok kiválasztását. Az új diuretikumok alkalmazása esetén a vizelet viszonylag nagymennyiségű nátriumiont és kismennyiségű káliumiont tartalmaz, más szavakkal a Na^K* tört értéke viszonylag nagy. (4) A diurézis nagymértékben fokozódik, ha az új diuretikumokat egyéb ismert diuretikumokkal kezelt, és maximális diurézist mutató állatoknak adjuk be. Ez a körülmény arra enged következtetni, hogy az új diuretikumok hatásmechanizmusa eltér az ismert hatóanyagokétól, ennek megfelelően az új vegyületek az ismert diuretikumok hatását igen nagy mértékben fokozzák. (5) Mellékhatásokat (például a vér glükóz- és húgysav-tartalmának fokozódását) még huzamos ideig tartó kezelés során sem észleltünk. A fentiek alapján megállapíthatjuk, hogy az új diuretikumok igen előnyös hatással rendelkeznek. A vegyületeket önmagukban, vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozó- és/vagy segédanyagokkal képezett elegyeik formájában használhatjuk fel. Az új diuretikumokat orálisan vagy parenterálisan beadható gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, granulákká, porkészítményekké, kapszulákká vagy injekciókká alakíthatjuk. Az új diuretikumokat felnőtteknek orálisan általában napi 10-200 mg-os, parenterálisan (például intravénás injekcióban) rendszerint napi 1-20 mg-os dózisban adhatjuk be. Az új diuretikumok gyógyászati hatását az alábbi farmakológiai kísérlettel igazoljuk: A kísérletben felhasznált hatóanyagokat az 1. táblázatban soroljuk fel. Kísérleti állatként CRCD/TA hím patkányokat használtunk. A hatóanyag beadása előtt 20 órával megvontuk az állatoktól a táplálékot és a vizet. A vizsgálandó vegyületet fiziológiás sóoldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk, és az oldatot vagy szuszpenziót gyomorszondán át vezettük az állatokba. Az állatoknak 30 mg/kg mennyiségű hatóanyagot és 25 ml/kg fiziológiás sóoldatot adtunk be. Az egyes kísérletekhez 6—6 állatból álló csoportokat használtunk fel. A kontroli-csoportba tartozó 6 állatnak gyomorszondán át 25 ml/testsúly kg mennyiségű fiziológiás sóoldatot adtunk be. Az állatokat ezután egymástól elkülönített ketrecekbe helyeztük, és az állatok 5 óra alatt 3
