164519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-pirazoloő3,4-b-]piridin-5-karbonsavak és észtereik előállítására

5 164519 6 Egy XII általános képletű 5-aminoizoxazolt [készül 3-iminobutironitril és hidroxilamin reakciójával az Ann. Chem. 624, 22 (1959) szerint] 120 Cc körüli hőmérsékleten egy VI általános képletű alkoximetilén-malonsav-észterrel reagálta- 5 tuhk. A kapott XIII általános képletű vegyületet iners szerves oldószerben a VII általános képletű vegyületnél megadott reakciókörülmények között ciklizálva előállítjuk a XIV általános képletű vegyületet, amely a 4-helyzetben hidroxilcsoporttal ^ szubsztituált. Ezt a vegyületet iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban alkálikarbonát jelenlétében alkilhalogeniddel alkilezve kapjuk a XV általános képletű vegyületet. 15 A 4-hidroxi-vegyületet alkilezés helyett ebben az esetben is néhány óra hosszat foszforhalogeniddel, például foszforoxikloriddal visszafolyatás közben forralhatjuk, amikor is a XVI általános képletű közbülső termékhez jutunk. Ha a XIII 2o általános képletű malonsav-alkilésztert iners szerves oldószerben, körülbelül 230-260 C°-on való ciklizálás helyett foszforoxikloriddal ciklizáljuk, akkor közvetlenül a XVI általános képletű közbülső vegyületet kapjuk. 25 A XV és XVI általános képletű közbülső vegyületet ezután a megfelelő VIII általános képletű primer vagy szekunder aminnal a már ismertetett reakciókörülmények között reagáltatva 30 állítjuk elő a XVII általános képletű vegyületet. A XVII általános képletű vegyületet ezután katalitikusan, például palládium-szénnel szerves oldószerben, például ecetsavban hidrogénezzük, 35 amikor is a XVIII általános képletű vegyületet kapjuk. A XVIII általános képletű vegyületet szerves oldószerben, például benzolban foszforoxihaloge- 40 niddel, például foszforoxikloriddal vagy -bromiddal reagáltatva előállítjuk a X általános képletű vegyületet, vagy a XVIII általános képletű vegyületet erőteljes körülmények között bázisban, például piridinben reagáltatva a XI általános 45 képletű vegyületet kapjuk. Bármelyik közbülső terméket hidrazinnal a már ismertetett módon reagáltatva állítjuk elő az I általános képletű új vegyületeket. 50 Az I általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. Savaddiciós sók alatt elsősorban nem toxikus, fiziológiailag elfogadható sókat értünk. ,Az I általános képletű bázisokból savaddiciós sók 55 képzésére alkalmas szerves savakkal állíthatjuk elő a sókat, például hidrogénhalogenideket, elsősorban hidrokloridot és hidrobromidot, szulfátot, nitrátot, borátot, foszfátot, oxalátot, tartarátot, malátot, cikrátot, acetátot, aszkorbátot, szukcinátot 60 benzoilszulfonátot, metánszulfonátot, ciklohexánszulfamátot és toluolszulfonátot. A savaddiciós sók gyakran alkalmasak arra, hogy a terméket egyszerű módon elkülönítsük, azaz megfelelő oldószerben, amelyben a só oldhatatlan, sót 65 képzünk, majd leválasztjuk, a sót elválasztjuk, bázissal, például bárium- vagy nátriumhidroxiddal semlegesítjük, amikor is az I általános képletű szabad bázist kapjuk. A szabad bázisból egyéb sókat egyenértéknyi mennyiségű savval való reakcióval készíthetünk. A találmány szerint előállított új vegyületeknek központi idegrendszeri csillapító hatásuk van, és szorongás és feszült állapotok enyhítésére használhatók, mint trankvilláns vagy ataraktikum, hasonlóan a klórdiazepoxidhoz, amint azt egereken, macskákon, patkányokon, kutyákon és más emlősállatokon végzett kísérletek bizonyították. Ebből a célból az I általános képletű vegyületeket vagy nem toxikus fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóikat perorálisan vagy parenterálisan a szokásos formákban, például tabletták, kapszulák, injekciók stb. alakjában adhatjuk be. Egyszeri adagja a bázisra számítva 1-50 mg/kg testsúly, előnyösen 2—15 mg/kg testsúly, előnyösen 2—4 részadagra osztva. A gyógyszerkészítmények egységenként 10—250 mg hatóanyagot tartalmazhatnak a szokásos hordozó-, töltő-, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőanyagokkal stb. perorális vagy parenterális készítméhnyekké ismert módon feldolgozva. A találmány szerint előállított új vegyületek az adenozin-3',5'-ciklusos-monofoszfát sejtkoncentrációját is fokozzák 1-100 mg/kg testsúly, előnyösen 10-50 mg/kg testsúly napi adagban egyszerre vagy 2—4 részadagban a szokásos parenterális vagy perorális készítményekké feldolgozva, és ezért az asztma tüneteinek enyhítésére szolgálhatnak. A találmány szerinti új vegyületeknek, továbbá gyulladást csökkentő és fájdalomcsillapító hatásuk is van, és ezért például helyi gyulladásos folyamatok, például ödémás tünetek vagy a kötőszövet-túlburjánzás esetén gyulladást csökkentő szerként használhatjuk 5—50 mg/kg testsúly, előnyösen 5-25 mg/kg testsúly napi adagban vagy 2—4 részadagban, amint azt különböző emlősállatokon, például patkányokon, kutyákon stb., elsősorban patkányokon végzett karragén ödéma kísérletek bizonyították. A hatóanyagot, egységenként körülbelül 300 mg I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető savaddiciós sóját a szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, kapszulákká, oldatokká vagy szuszpenziókká feldolgozhatjuk. A gyógyszerkészítmények a szokásos hordozó-, kötő-, töltő-, tartósító-, stabilizáló-, ízesítő és egyéb segédanyagokat tartalmazhatják. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 4-Butüamino-lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5--karbonsav-etilészter 3