164519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 4-amino-pirazoloő3,4-b-]piridin-5-karbonsavak és észtereik előállítására

3 164519 4 szubsztituense hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, lehet. Á találmány szerinti eljárás I általános képletű termékeiben R4 előnyösen hidrogénatomot jelent, különösen, ha R3 ciklusos szubsztituens. Különö- 5 sen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatom vagy etilcsoport, Rt hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy butilcsoport, R2

hidrogénatom vagy metilcsoport, R3

etil-, propil- vagy butilcsoport, 10 R4 hidrogénatom vagy etilcsoport és Rs

hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, elsősorban metilcsoport. A továbbiakban a szubsztituensek jelentése egyéb közlés híján megegyezik az I általános 15 képletnél megadottakkal. A találmány értelmében az I általános képletű új vegyületeket a következő eljárásváltozatokkal állíthatjuk elő: Olyan I általános képletű vegyületeket, 20 amelyek képletében Rj hidrogénatomtól eltérő jelentésű, II általános képletű vegyületekből — ebben a képletben Alk kevés szénatomos alkilcsoportot jelent - vagy III általános képletű vegyületekből — ebben a képletben X klór- vagy 25 brómatomot jelent - állíthatunk elő. A II általános képletű vegyületeket a 833 672 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárással állítjuk elő, azaz egy V általános képletű aldehid- vagy 30 ketonhidrazon -ebben a képletben R10 és

Rlt azonosak vagy különbözők lehetnek, és hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, fenilcsoportot vagy fenil-(kevés szénatomos)-alkilcsoportot jelentenek — ciklizálásával. előállítunk 35 egy IV általános képletű * vegyületet. Ezt a reakciót iners oldószerben, például butanolban vagy etanolban 90—130 C°-on való melegítéssel, előnyösen alkálialkoholát katalizátor jelenlétében végezzük. 40 A IV általános képletű 5-aminopirazolt 120C° körüli hőmérsékleten egy VI általános képletű alkoxime tilén-maonsav-észterrel reagáltatjuk - ebben a képletben Alk alkilcsoportot jelent -. A kapott VII általános képletű vegyületet iners 45 szerves oldószerben, például difeniléterben körülbelül 230—260 C°-on ciklizálva, miközben a keletkező alkoholt kidesztilláljuk, egy olyan II általános képletű vegyületet kapunk, amelynek 4-helyzetében az 0-(kevés szénatomos)-alkoxicso- 50 port helyett hidroxilcsoport van. Ezt a vegyületet ezután iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban alkálikarbonát jelenlétében alkilhalogeniddel alkilezve állítjuk elő a II általános képletű vegyületet. 55 A 4-hidroxi-vegyület alkilezése helyett úgy is eljárhatunk, hogy a 4-hidroxi-vegyületet néhány óra hosszat foszforhalogeniddel, például foszforoxikloriddal visszafolyatás közben forraljuk, amikor is a III általános képletű közbülső 60 vegyületet kapjuk. Ha a VII általános képletű vegyület malonsav-etilészterét iners szerves oldószerben körülbelül 230—260 C°-on végzett ciklizálás helyett foszforoxikloriddal való ciklizálásnak vetjük alá, akkor 65 közvetlenül a III általános képletű közbülső terméket kapjuk. Azokat az I általános képletű származékokat, amelyek képletében Rs hidrogénatomtól eltérő jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy a IV általános képletű 5-aminopirazolt körülbelül 110-130 C°-on polifoszforsav jelenlétében egy Via általános képletű acilcsoporttal szubsztituált malonsav-alkilészterrel reagáltatjuk. Végül az I általános képletű vegyületek előállítására a II vagy III általános képletű vegyületeket a megfelelő VIII általános képletű primer vagy szekunder aminokkal reagáltatjuk. Ezt a reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten végezzük. Egyes esetekben autokláv használata előnyös lehet. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R, hidrogénatomot jelent, az előző eljárás módosított változatával állíthatók elő. A módosított eljárásban olyan IV általános képletű 5-aminopirazolokat használunk, amelyek képletében Rí arilmetil- vagy heterometilcsoport lehet. Ez a kiindulási vegyület a IVa általános képletnek felel meg -ebben a képletben R12 aromás vagy heterociklusos csoportot, például fenil-, naftil-, furil-, piridil-, pirimidii-, pirazinilcsoportot stb. jelent —. Ezt a vegyületet az előzőkben ismertetett módon állítjuk elő a VI általános képletű alkoximetilén-malonsav-észter reakciójával, majd a kapott VII általános képletű vegyületet ciklizálva előállítjuk azt a II általános képletű vegyületet, amelynek 4-helyzetében az 0-(kevés szénatomos)-alkilcsoport helyett hidroxilcsoport van, és végül ezt alkilezve kapjuk a II általános képletű vegyületet. Ezután azt a II általános képletű vegyületet, amelynek 1-helyzetében A IVa általános képletű vegyület —CH2-Ri2 általános képletű szubsztituense van, oxidálószerrel, például szeléndioxiddal magas forráspontú oldószerben, például dietilénglikol-dimetiléterben 160 C° körül oxidáljuk. így olyan II általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében Rj jelentése hidrogénatom, és ezt a terméket a fentiekben ismertetett módon primer vagy szekunder aminnal reagáltathatjuk. A 4-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmazó II általános képletű vegyület alkilezése helyett úgy is eljárhatunk, hogy az 1-helyzetű szubsztituenst először oxidációval eltávolítjuk, majd a 4-helyzetben alkilezzük. Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hidrogénatom vagy hidrogénatomtól eltérő jelentésű is lehet, egy X vagy XI általános képletű 4-amino-2-halogén-5--alkoxikarbonil-piridint -ebben a két képletben X halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent - egy szubsztituált vagy szubsztituálatlan IX általános képletű hidrazinnal ciklizálunk. Ezt a reakciót szerves oldószerben, például alkoholban, előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük. A reakcióban használt kiindulási vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: 2