164509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid-származékok előállítására, hisztamin receptorokra való hatás
5 164509 6 például kloroformban, etanolban, izopropanolban, acetonitrilben vagy vízben végezhetjük. Kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vegyületekben, mely képletben A, Xj, X2, 1, m, E és Y a fentiekben megadott, és R t benzoilcsoportot jelent, e csoportot például vizes káliumhidroxid- vagy vizes káliumkarbonátoldattal végzett lúgos hidrolízissel hidrogénatomra cserélhetjük. Mint fentebb megállapítottuk, az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati aktivitással rendelkeznek, ilymódon gátolnak az állati testben bizonyos olyan hisztamin-reakciókat, melyeket az ismert „antihisztaminok", nem gátolnak. így e vegyületeket szelektíven gátolják a hisztamin által kiváltott gyomorsav kiválasztást az uretán befecskendezésével érzéstelenített palkányok gyomrában. Hasonlóképpen, sok esetben ezek a vegyületek a hisztamin hatásának gátlását mutatják más szövetekben, melyek a fent említett Ash és Schild által közölt irodalom szerint nem H—1 receptorokkal jönnek létre. Ilyen szövet nyerhető' például az izolált tengeri malac szívből, például az izolált jobb pitvar, és az izolált patkány uterusból. A találmány szerinti vegyületek ezenkívül megakadályozzák a pentagasztrin vagy táplálék által indukált gyomorsav kiválasztást. A találmány szerinti tiokarbamidszármazékokat tartalmazó készítmények hatásos dózisát érzéstelenített patkányokon mérve az 0,5—256 jumól/kg értéknek adódott. A találmány szerinti vegyületek közül több 1—10 ymól/kg dózisban adagolva 50%-os gátlást okoz. Hasonló eredményeket kaptunk emberekre és kutyákra vonatkozólag is. Terápiás alkalmazásra a találmány szerinti gyógyászatilag aktív vegyületeket általában olyan gyógyszerészeti készítményként adagoljuk, mely bázisos formában vagy gyógyszerészetileg elfogadott savval képzett savaddiciós só formájában, legalább egy ilyen vegyületet tartalmaz, gyógyszerészeti hordozóanyagokkal kombinálva. Bizonyos esetekben más, gyógyászatilag aktív vegyületek is lehetnek a készítményben. A készítményeket előnyösen megfelelő dózis egységű gyógyszerformává, például tablettává, kapszulává, injekció-oldattá vagy külső adagolásra alkalmas krémmé dolgozhatjuk fel a kívánt adagolási módnak megfelelően. A találmányt a következő példák mutatják be, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. 1. példa N-metil-N, -[2-(4-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamid előállítása I. a) 1 liter 48%-os vizes hidrogénbromidban lévő 67 g 4(5)-hidroximetilimidazol-hidroklorid és 56,8 g ciszteamin-hidroklorid oldatát egy éjszakán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. Lehűlés után az oldatot szárazra pároljuk és a szilárd maradékot etanol és éter elegyével mossuk, 5 így 156 g 4(5)-[2-aminoetil-tiometil]-imidazol-dihidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 178-179 C°. b) 20 ml etanolban lévő nátriumetoxid (0,23 g 10 nátriumból készítve) oldatához keverés közben cseppenként 2 g ftálimido-etántiolt adunk 0 C°-on, nitrogénatmoszférában. További 2,5 órás 0 C°-on való keverés után, a kapott sárga oldatot sózott jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként 5 ml 15 etanolban lévő 0,76 g 4(5)-klórmetilimidazol-hidroklorid-oldatot adunk hozzá, 10 perc alatt. A hozzáadagolás után a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezután sósavval megsavanyítjuk és szárazra pároljuk. Víz hozzá-20 adásával a 0,6 g elreagálatlan ftálimido-etántiolt kicsapjuk és szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet betöményítjük és vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal meglúgosítjuk, fehér csapadék válik ki, mely vizes etanolból való átkristályosítással, 0,75 g 25 4(5)-[(2-ftálimido-etil-tio)-metil]-imidazolt ad, mely 136—137 C°-on olvad. E ftálimid származék 0,62 g-jának 40 ml 18%-os vizes hidrogénbromidban lévő keverékét egy éjszakán át, keverés közben, visszafolyató hűtőt alkalmazva, melegít-30 jük. 0 C°-ra való lehűtés után, a kapott tiszta oldatot leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 0,52 g 4(5)-f(2-aminoetil-tio)-metil]-imidazol-hidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 178—179 C°. 35 c) 200 «ml molekula szita fölött szárított etanolban lévő 118,8 g ciszteamin-hidroklorid szuszpenzióját cseppenként 0 C°-on, nitrogénatmoszférában 1 liter etanolban lévő nátrium-40 etoxid (48 g nátriumból készítve) oldatához adjuk. További 0 C°-on való két órás keverés után, cseppenként 400 ml etanolban lévő 80 g 4(5)-klórmetílimidazol-hidroklorid oldatát adjuk hozzá 45 perc alatt, mialatt a hőmérsékletet —1 ± 2 C°-on 45 tartjuk. A hozzáadás után a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük, és a szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékot 1 liter vízben feloldjuk és fölös, 50 forró etanolos pikrinsavoldatot adunk hozzá. A kapott nyers pikrátot 2,7 liter vízben feloldjuk és az oldhatatlan olajról való dekantálás után, az oldatot hűlni hagyjuk, ilymódon a 4(5)-[(2-aminoetil-tio)-metil]-imidazol-dipikrátot kapunk, melynek 55 olvadáspontja 194—195 C°. Ennek a pikrátnak vizes hidrogénbromiddal való kezelése után toluolos extrakcióval a dihidrobromidot kapjuk, az oldat szárazra párolása után a nyers maradékot etanolból átkristályosítjuk. O.p.: 178-179 C°. 11.25 ml vízben lévő 10 g 4(5)-[(2-aminoetil-tio)-metü]-imidazol-dihidrobromid oldatát 11 pH-ra lúgosítjuk 25 ml vízben lévő 8,7 g kálium-65 karbonát oldatának hozzáadásával, a kapott ol-3
