164509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid-származékok előállítására, hisztamin receptorokra való hatás
7 164509 8 datot szárazra pároljuk, izopropilalkohollal extraháljuk és a visszamaradó víznyomokat izopropilalkoholos azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A maradék amint a szervetlen anyagokból izopropilalkohollal extraháljuk, és az extraktumot kb. 70 ml-re betöményítjük, majd 5 irű izopropilalkoholban lévő 2,3 g metil-izotiocianát oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük, és lehűlés után szárazra pároljuk. A maradék olajat acetonban oldjuk, az oldatot leszűrjük, hogy a szervetlen anyagok nyomait eltávolítsuk, a szűrletet bepárolva 4,1 g N-metil-N'-[2-(4-imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamidot kapunk, mely 96—98 C°-on olvad. Ennek egy mintáját acetonból átkristályosítva, 98-99 C° olvadáspontú vegyületet kapunk. Analízis a CgHi4 N 4 S 2 képletre: számított: C = 41,8%, H = 6,4%, N = 24,4%, S = 27,6%, talált: C = 41,7%, H = 6,1%, N = 24,3%, S = 27,8%. 2. példa N-metil-N'-[2-(5-metil4-imidazolil-metil-tio)-etilj-tiokarbamid előállítása I. a) 200 ml ecetsavban lévő 30,0 g 4-hidroximetil-5-metilimidazol-hidroklorid és 23,0 ciszteamin-hidroklorid oldatát visszafolyató hűtőt alkalmazva 10 órán át melegítjük. 15—20 C°-ra való lehűlés után a szilárd részeket, melyek kikristályosodtak, összegyűjtjük és izopropilalkohollal mossuk. Ilymódon 45,5 g 4-metil-5-[(2-aminoetil-tio> -metilj-imidazol-dihidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja 189-192 C°. b) 450 ml tömény, vizes sósavban lévő 30 g 4-hidroximetil-5-metilimidazol-hidroklofid és 23,0 g ciszteamin-hidroklorid oldatát visszafolyató hűtőt alkalmazva 17 órán át melegítjük. Bepárlás, vízben oldás, majd ismételt bepárlás után a maradékot izopropilalkoholban oldjuk, az oldatot betöményítjük és lehűtjük, így 40,6 g 4-metil-5-[(2-aminoetil-tio)-metil]-imidazol-dihidrokloridot kapunk, melynek olvadáspontja: 185-191 C°. c)15,0 g 4-hidroximetil-5-metilimidazol-hidroklorid 11,5 g ciszteamin-hidroklorid és 225 ml ecetsavban oldott 48%-os hidrogénbromid keverékét visszafolyató hűtőt alkalmazva 7 órán át melegítjük. Lehűlés után 21,6 g 4-metil-5-[(2--aminoetil-tio)-metil]-imidazol-dihidrobromidot kapunk, melynek olvadáspontja 208-211 C°. 11.120 ml vízben oldott 14,6 g 4-metil-5-[(2--aminoetil-tio)-meti3]-imidazol-dihidroklorid oldatához 7,75 g káliumkarbonátot adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük és 15,5 g metil-izotiocianátot adunk hozzá. Visszafolyató hűtő alkalmazásával való 30 perces melegítés után az oldatot lassan 5 C°-ra hűtjük. A kivált 13,1 g terméket összegyűjtjük és vízből átkristályosítva N-metil-N'-[(5-metil-4--imidazolil-metil-tio)-etil]-tiokarbamidot kapunk, melynek olvadáspontja 150—152 C°. Analízis a C9 H 16 N 4 S 2 képletre: számított: C = 44,2%, H = 6,6%, N = 22,9%, S = 26,2%, talált: C = 44,5%, H = 6,7%, N = 23,0%, S = 26,2%. 15 3-27. példa Az 1. példa I. és II. pontjához hasonló kétlépéses eljárással a következő általános képletű tiokarbamid vegyületeket állíthatjuk elő: 20 >-NHCH3 Het-CH2 -S-CH 2 -CH 2 -NH-C^ 25 Ahol Het a következő I. táblázatban jelölt csoportokat jelenti. A táblázatban feltüntetjük az olvadáspontot és az elemi analízis adatokat, továbbá feltüntetjük a táblázatban a következő képletű megfelelő intermedier aminsók olvadás-30 pontját is. Het-CH2 -S-CH 2 -CH 2 -NH 2 • 2HW ahol HW pikrinsavat vagy hidrogénbromidot 35 jelent, melynek anionját a táblázat jelöli. A II általános képletű vegyületek szűkebb körét képező kiindulási anyagok képlete a 40 következő: Het-CH2 -Q, ahol Q. hidroxilcsoport, halogénatom. Ezek a 45 kiindulási vegyületek valamennyien ismertek, kivéve a 3., 4., 5., 14. és 26. példában használtak, melyeknek előállítása az I. táblázat után megtalálható. Minden esetben a kiindulási anyagot vizes hidrogénbromidban lévő ciszteamin-hidroklo-50 riddal reagáltatjuk, mint azt az 1. példa I. a. pontjában leírtuk. Ahol szükséges, a kapott amint pikráttá való átalakítást követő, sósavas vagy hidrogénbromidos kezeléssel tisztítjuk és a pikrinsavat eltávolítjuk. Ilymódon a megfelelő hidrogén-55 bromidot vagy hidrobromidot kapjuk, mint ezt az 1. példa I. c. pontjában leírtuk. Ennek a hidrokloridnak vagy hidrobromidnak szabad bázissá való átalakítása káliumkarbonát 60 hozzáadásával történik, melyet az oldat betöményítése és izopropanollal vagy éter és etanol 3:1 arányú elegyével való extrakciója követ. Az így kapott extraktumot egy megfelelő oldószerben metil-izocianáttal az 1. példa II. pontjában leírttal 65 hasonló körülmények között reagáltatjuk. 4
