164509. lajstromszámú szabadalom • Eljárás heterociklusos karbamid-származékok előállítására, hisztamin receptorokra való hatás
3 164509 4 1 és m 0 és 4 közötti egész számok, azzal a feltétellel, 1 és m összege 3 vagy 4, Y oxigénatom, kénatom vagy =NH-csoport lehet, 5 E oxigénatom, kénatom, vagy ha A a szénatommal piridingyűrűtől eltérő gyűrűt alkot, =NR2 csoport lehet, 10 Rí hidrogénatom, rövidszénláncú alkucsoport, például metilcsoport, benzoilcsoport, vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például dimetilaminometil-csoport le- 15 het, és R2 jelentése hidrogénatom, nitro- vagy cianocsoport. Az „A" gyűrűben a nitrogénatom előnyösen a 20 jelzett szénatommal szomszédos, különösen előnyösen pedig az említett szénatommal együtt egy imidazol-, tiazol- vagy piridin-gyűrűt alkot. X! előnyösen hidrogénatom, metilcsoport, brómatom, amino- vagy hidroxilcsoport, X2 pedig hidrogén- 25 atom. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol Y és E kénatom, 1 értéke 1, m értéke 2, RÍ pedig metilcsoportot jelent. Különösen hasznos vegyületek a következők: 30 N-metil-N, -/2-[(4-imidazolil)-metil-tio]-etil/-tiokarbamid N-metil-N, -/2-[(5-metil-4-imidazolil)-metil-tio]-etil/-tiokarbamid, N-metil-N'-/2-[(5-bróm-4-imidazolil)-metil- 35 -tio]-etil/-tiokarbamid, N-metil-N'-/2-[(l-metil-2-imidazolil)-metil-tio]-etil/-tiokarbamid, N-metil-N'-/2-[(2-imidazolil)-metil-tio]-etil/-tio-karbamid, 40 N-metil-N'-/2-[(2-tiazolil)-metil-tio]--etil/-tiokarbamid, N-metil-N'-/2-[(3-hidroxÜ-2-piridil)--metil-tio]-etil/-tiokarbamid « N-metil-N'-/2-[5-amino-2-(l,3,4-tiadiazolil)- 45 -metil-tio]-etil/-tiokarbamid, N-metil-N'-/2-[3-(l,2,4-triazolil)-metil-tio]-etil/-tiokarbamid és N-metil-N'-[3-(2-tiazolil>tiopropil]-tiokarbamid. 50 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben A, X1( X 2 , 1, m, Y és Rj jelentése a fent megadott és E oxigén- vagy kénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy valamely IX 55 általános képletű vegyületet, mely képletben A, 1, m és Y a fent megadott és Xj' és X2' jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, trifiuormetil-, hidroxil-, benzilcsoport, halogénatom, aminocsoport, vagy közülük az egyik -{CH2 )i—Y- 60 (CH2 ) m —NH 2 általános képletű csoport lehet, vagy Xj' az X2 '-vel és legalább még két, az A gyűrűben levő atommal együtt egy további 5-vagy 6-tagú izo- vagy azaciklusos gyűrűt alkot, egy Rí— N=C=E általános képletű vegyülettel 65 reagáltatunk, ahol R, jelentése a fent megadott és E oxigén- vagy kénatomot jelent. A fenti reakciót előnyösen egy megfelelő oldószer, például kloroform, etanol, izopropanol, acetonitril vagy adott esetben víz jelenlétében végezzük. Az olyan I általános képletű vegyületeket, melyekben A, X1; X 2 , 1, m, Y és R, jelentése a fent megadott, és E=NR2 csoportot jelent, ahol R2 jelentése a fent megadott, úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet, mely képletben A, X,', X2\ 1, m és Y a fent megadott, egy CH3 -S-C(=NR 2 )-NH 2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mely képletben R2 a fent megadott jelentésű. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben A, Xb X 2 és m a fentiekben megadott, 1 értéke 1 vagy 2, és R2 rövidszénláncú alkilcsoportot vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot jelent, úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol A a fent megadott, Xj". és X2" egyforma vagy egymástól eltérő csoport és jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, trifiuormetil-, hidroxil-, benzilvagy aminocsoport vagy halogénatom, vagy az egyik közülük -(CH2 )i, -Q általános képletű csoport, ahol 1' értéke 1 vagy 2 és Q. hidroxilcsoportot vagy halogénatomot jelent, vagy Xj" és X2 " együttesen az A csoport legalább két atomjával együtt 5- vagy 6-tagú izo- vagy azaciklusos gyűrűt alkot, III általános képletű aminomerkaptánnal reagáltatunk, mely képletben m' értéke 2 vagy 3, majd a keletkezett IV általános képletű vegyületet, mely képletben A, 1' és m' a fentiekben megadott, és Xi'" és X2'" jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, trifiuormetil-, hidroxil-, benzil- vagy aminocsoport vagy halogénatom, vagy egy közülük egy -iCH2 \ _s_(CH2 ) m , -NH 2 általános képletű csoport, ahol 1' és m' a fentiekben megadott, vagy Xj és X2 együttesen az A csoport legalább két atomjával együtt 5- vagy 6-tagú izo- vagy azaciklusos gyűrűt alkot, egy RÍ— N=C=S általános képletű izotiociánsav-észterrel reagáltatjuk, ahol Rí jelentése rövidszénláncú alkil- vagy di-(rövidszénláncú)-alkilamino-(rövidszénláncú)-alkilcsoport. Ha Q. halogénatom, a reakciót erősen bázikus körülmények között végezzük, például nátriumetoxid vagy nátriumhidroxid jelenlétében. Mivel a (III) általános képletű vegyületek primer aminők, szükséges lehet az aminocsoport megvédése, például ftálimidocsoporttal, mely savas hidrolízissel vagy hidrazinolízissel utólag eltávolítható. Ha Gl hidroxilcsoport, vagy ha halogénatom, a reakció savas körülmények között is végbemegy, például valamely halogénhidrogénsav, így 48%-os vizes hidrogénbromid-oldat jelenlétében, vagy valamilyen halogénhidrogénsawal jégecet jelenlétében. A (IV) általános képletű amin és az izotiocianát reakcióját egy megfelelő oldószerben, így 2
