164501. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-alkilaminoalkil-9,10- dihidro-tienobenzazepin-származékok előállítására
3 164501 4 adott esetben orális, parenterális vagy rektális adagolásra alkalmas közömbös segédanyagokat is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények pl. tabletták, drazsék, injiciálható oldatok vagy szuszpenziók, szirupok, kapszulák, emulziók vagy 5 kúpok lehetnek. A gyógyászati készítmények dózisegységenként 5-50 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A hatóanyagokat felnőtteknek az adagolás módjától és a kezelendő rendellenességtől függően napi 10 10-300 mg-os dózisban adhatjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint a következőképpen állítjuk elő: a (íí) általános képletű 10-Y,Z-dihidro(4H)tieno[3,2-b][f]benzazepin-származékokat -ahol Rí és 15 R2 jelentése a fenti, és Y és Z együtt 1—4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot képez — savas hidrolizálószerrel reagáltatjuk, a kapott (III) általános képletű 10-keto-származékokat —ahol R2 és R 2 jelentése a fenti — erélyes redukálószer- 20 rel reagáltatjuk, a kapott (IV) általános képletű 9,10-dihidro-(4H)tieno[3,2-b][f]benzazepin-származékokat — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — lúgos reagens jelenlétében (V) általános képletű alküarninoalkil-halogenidekkel alkilezzük -ahol A, 25 B és C jelentése a fenti, és Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent —, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóikká alakítjuk. Az (I) általános képletű 4-dialkilaminoalkil-ve- 30 gyületeket kívánt esetben a megfelelő 4-monoalkilaminoalkil-származékokká alakíthatjuk. Az alkil-csoport lehasítása során a 4-dialkilaminoalkil-vegyületeket halogénhangyasav-(rövidszénláncú)-alkilészterekkel reagáltatjuk, majd a kapott közbenső 35 termékeket lúgos hidrolízisnek vetjük alá. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: a (VI) általános képletű o-nitro-fenil-ecetsav-szárrnazékokat —ahol 40 Rt és R 2 jelentése a fenti — Lewis-sav jelenlétében (VII) képletű 3-bróm-tiofénnel kondenzáltatjuk, a kapott (VIII) általános képletű 2-(o-nitro-fenü-acetil)-3-bróm-tiofén-származékok - ahol Rí és R2 jelentése a fenti - karborül-csoportjára 4 5 védőcsoportot viszünk fel, a képződött (IX) általános képletű 2-[j3-(o-nitro-fenil>a(YZ>etil]-3--bróm-tiofén-származékokat - ahol Rj, R2, Y és Z jelentése a fenti — redukálószerrel kezeljük, majd az így kapott (X) általános képletű 50 2-[/?(o-arnmo-fenü)-a-(YZ)-etil]-3- bróm-tiofén-származékokat —ahol R*, R2, Y és Z jelentése a fenti - réz-só jelenlétében a (II) általános képletű 9,10-dihidro-10-Y,Z-(4H)-tieno[3,2-b][f]benzazepin-származékokká ciklizáljuk. 55 A (II) általános képletű vegyületek hidrolízisét vizes ásványi vagy szerves savak, ketosavak vagy aldehid-karbonsavak jelenlétében hajthatjuk végre. Ásványi savként előnyösen sósavat, kénsavat vagy perklórsavat, míg szerves savként célszerűen han- 60 gyasavat, ecetsavat, borkősavat, oxálsavat vagy citromsavat alkalmazunk. A hidrolízishez felhasználható ketosavak közül a piroszőlősavat és a levulinsavat, az aldehid-karbonsavak közül a glioxisavat és a malonaldehid-savat említjük meg. 6S A (III) általános képletű 10-keto-vegyületek redukcióját erős redukálószer jelenlétében végezzük. Redukálószerként például vegyes alkálifém-hidrideket, így alkálifém-alumínium-hidrideket alkalmazhatunk alumínium-halogenidek jelenlétében. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk, hidrogénátvívő katalizátorként a platina-csoportba tartozó fémeket használhatjuk fel. A redukcióhoz egyéb erélyes redukáló rendszereket, például ásványi sav jelenlétében fémet (így cinket), vagy lúgos közegben hidrazint is felhasználhatunk. Az (V) általános képletű halogén-származékok közül előnyösen a megfelelő kloridokat vagy bromidokat használjuk fel. A (IV) és (V) általános képletű vegyületek reakcióját lúgos reagens, például alkálifém-hidrid jelenlétében hajtjuk végre. Egy további eljárásváltozat szerint az (I) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: a (11) általános képletű 10-Y,Z-9,10-diWdro-(4H)tieno[3,2-b][f]benzazepin-származékokat —ahol Rí és R2 jelentése a fenti, és Y és Z együtt 1-4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot s képez - lúgos reagens jelenlétében (V) általános képletű alkilaminoalkil-halogenidekkel reagáltatjuk - ahol A, B, C és Hal jelentése a fenti -, a kapott (XI) általános képletű 4-alkilamin oalkil-10- Y,Z-9,10-dihidro-(4H)tieno[3,2-b][f]benzazepin-származékokat —ahol Rlt R 2 , A, B, C, Y és Z jelentése a fenti — savas hidrolizálószerrel kezeljük, és a kapott (XII) általános képletű 10-oxo-4-alküaminoalkil-9,l 0-díhidro-(4H)tieno[3,2-b][f]benzazepin-származékokat -ahol Rj, R2, A, B és C jelentése a fenti - erélyes redukálószerrel redukáljuk. A szintézis első lépésében lúgos reagensként például alkálifém-hidrideket, alkálifém-amidokat, alkálifém-alkoholátokat vagy szerves fémvegyületeket, így dimetil-nátriumot vagy difenil-nátriumot alkalmazhatunk. A (XI) általános képletű vegyületek hidrolízisét vizes ásványi vagy szerves sav, ketosav vagy aldehid-karbonsav jelenlétében végezhetjük. A reakcióban célszerűen a (II) általános képletű vegyületek hidrolízisének ismertetésénél felsorolt savakat használjuk fel. A (XII) általános képletű 10-keto-vegyületek redukálásához erélyes redukálószerként például vegyes alkálifém-hidrideket, így alkálifém-alumínium-hidrideket alkalmazhatunk alumínium-halogenidek jelenlétében. A redukciót katalitikus hidrogénezéssel is végrehajthatjuk, hidrogénátvívő katalizátorként a platina-csoportba tartozó fémeket használhatjuk fel. A redukcióhoz egyéb erélyes redukáló rendszereket, például ásványi sav jelenlétében fémet, vagy lúgos közegben hidrazint is felhasználhatunk A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 2
