164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására
164470 9 10 állíthatjuk elő a 'hexafluorfoszfát- és fluor szilikát-sókat is. A kapott diazónium-tetrafluorborát-sót ezután szárítjuk, majd bomlási hőmérsékletére — általában 120—200 C°-ra melegítjük. A reakció hevességét közömbös hígítószer, pl. nátriumfluorid, tengeri homok, báriumszulfát vagy talkum hozzáadásával csökkenthetjük. A sók bontását oldatban vagy szuszpenzióban is végrehajthatjuk. Oldószerként pl. vizet, acetont, tolult, dioxánt, dekahidronaftalint vagy dimetilszulfoxid-hidrogénfluorid elegyet használhatunk, és a reakcióelegyhez kívánt esetben katalizátort, pl. rézport vagy rézsókat adhatunk. A képződő 3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)Ha-metil-fenil-ecetsavat ismert módon különítjük el. Hasonlóan hajthatjuk végre a megfelelő hexafluorfoszfát- vagy fluorszilikát-sók hőbontását is. A fluorfenil-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő amint dimetilszulfoxid és hidrogénfluorid elegyében (rendszerint 1 : 2 arányú elegyben) alacsony hőmérsékleten (pl. —10 C° és +10 C° közötti 'hőmérsékleten) diazotáló reagenssel (pl. nátriumnitrittel) reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet lassan 50—100 C0 -ra melegítjük. A fluorfenil-vegyületek előállítása során úgy is eljárhatunk, hogy a diazónium-tetrafluorborát-sókat pl. vizes közegben, közepes nyomáson fotolízisnek vetjük alá. Az új fenilecetsav-származékok nem-4;oxikus addíciós sóit önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A sóképzés során pl. a savat szervetlen bázisokkal, így nátriumnidroxiddal, káliumhidroxiddal, ammóniumhidroxiddal, báriumhidroxiddal vagy hasonló vegyületekkel reagáltathat j uk. Azokat az {I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R észteresített hidroxil-csoportot (pl. alkoxi-csoportot) jelent, önmagában ismert észteresítési eljárásokkal állíthatjuk elő. Az észterképzésben reagensként az R csoportnak megfelelő anyagokat alkalmazunk. Az (I) általános képletű ecetsav-származékokat pl. rövidszénlánoú alkanolokkal (előnyösen metanollal) reagáltatjuk erős sav, pl. sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy hasonló vegyület jelenlétében. A .megfelelő metilésztereket — azaz az R helyén metoxi-csoportot tartalmazó vegyületeket — úgy is előállíthatjuk, hogy a szabad savakat diazometánnal reagáltatjuk. A szabad savak amidjait — azaz az R helyén amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket — ismert amidálási reakciókkal állíthatjuk elő. így pl. a megfelelő ecetsav-származékokat (célszerűen a megfelelő metilvagy etilésztereket) oldószerben, szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten ammóniával, ammóniumhidroxiddal vagy aminvegyületekkel reagáltatjuk. Ha amino-csoportot kívánunk kialakítani, a reakciót célszerűen atmoszférikusnál nagyobb nyomáson, 100 C°-nál magasabb hőmérsékleten hajtjuk végre, és reagensként ammóniát használunk. Az aminosavakból származtatható amid-vegyületeket előnyösen a következőképpen állítjuk elő: a szabad ecetsav-származékot klórhangyasav-izobutilészterrel reagáltatjuk, a kapott vegyes an-5 hidridet a megfelelő aminosav észterével kezeljük, majd a terméket hidrolízisnek vetjük alá. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljárással előállított «-metil-fenilecetsav-származékok aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a vegyületek rendszerint raoém elegyek formájában képződnek. A racemátok rezolválását különféle ismert módszerekkel végezhetjük. Egyes racém elegyeket elegykristály helyett eutektikum formájában különíthetünk el, és így az egyes izomereket könnyen elválaszthatjuk egymástól. Más esetekben szelektív kicsapást végezhetünk. A rezolválást a leggyakrabban kémiai úton végezzük. Ebben az esetben a racém elegyet optikailag aktív rezolválószerrel reagáltatjuk, és így diasztereomer vegyületpárt képezünk. Az új vegyületeket pl. karboxil-esoportjukon optikailag aktív bázisokkal reagáltathatjuk. A képződött diasztereomer vegyületek oldhatósága eltér egymástól, így a vegyületek szelektív kristályosítással elválaszthatók egymástól, és a kapott termékekből felszabadíthatók a megfelelő, optikailag aktív izomerek. Az új vegyületek rezolválását a fenti módszereken kívül biokémiai úton is végrehajthatjuk; ekkor a racém elegyet szelektív enzimes reakcióba visszük. A racém savat pl. aszimmetrikus oxidáz vagy dekarboxiláz enzim hatásának tesszük ki, amely csak az egyik optikai izomert bontja „„ le, míg a másik izomer változatlan marad. A savszármazékok racém elegyének rezolválására előnyösen alkalmazhatunk hidroxilázokat; ebben az esetben túlnyomórészben az egyik optikai izomersavból álló terméket kapunk. A savak 4Q észter- vagy amid-származékait észterázok hatásának tehetjük ki, amelyek az egyik enantiomorf vegyületet szelektíven elszappanosítják, míg a másik izomer változatlan marad. Megjegyezzük, hogy a rezolválást a szintézis 45 bármelyik szakaszában végrehajthatjuk az aszimmetrikus szénatomot tartalmazó közbenső termékeken. Amint már korábban közöltük, különösen előnyös hatással rendelkeznek a 2-[4-(benzoxa-50 zol-2-il)-fenil]-propionsav és 2-i[3-fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil]-propionsav d-izomerjei. A kívánt d-izomereket a korábbiakban felsorolt rezolválási módszerek Ibármelyikével elkülöníthetjük; előnyösen azonban a szabad savból kiin-55 dúló rezolválási módszereket alkalmazunk. Eljárhatunk pl. úgy, hogy a szabad savból optikailag aktív aminokkal, pl. kininnel, brucinnal, cinchoninnal, hidroxi^hidrindaminnal, mentilaminnal, morfinnal, «-fenil-etilaminnal, fenil-60 oxi-naftil-metilaminnal, kinidinnel, l j fenilaminnal, sztrichninnel, bázikus aminosavakkal (pl. lizinnel, argininnel), aminosavésztereikkel vagy hasonló vegyületekkel a megfelelő diasztereomer amidokat vagy sókat állítjuk elő. Egy má-65 sik eljárásmód szerint a szabad savakat opti-5
