164470. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(benzaxazol-2-IL)-fenilecetsav- származékok előállítására
164470 11 12 kailag aktív alkoholokkal, pl. borneollal, mentollal, 2-oktanollal vagy hasonló vegyületekkel képezett diasztereomer észtereikké alakítjuk. Különösen előnyösen cinch-onidint alkalmazunk, ebben az esetben ugyanis könnyen bomló diasztereomer sók képződnek. Az utóbbi rezolválási eljárást a következőképpen hajtjuk végre: a szabad savat acetanos oldatban cinchonidinnel reagáltatjuk, az oldószert a kristálykiválás megkezdődéséig atmoszférikus nyomáson lepároljuk, az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a kivált kristályokat elkülönítjük. A kristályos vegyület az egyik optikai izomer sav cinchonidinnel képezett sója. Az optikailag aktív savakat ezután úgy szabadíthatjuk fel sóikból, hogy a megfelelő sót szerves és szervetlen oldószer — pl. éter és híg vizes sósavoldat — között .megosztjuk, majd a szerves oldószert bepároljuk. Összefoglalásként megállapíthatjuk, hogy az optikailag aktív izomerek elválasztását önmagában ismert módszerekkel végezhetjük. A rezolválási módszereket pl. a Stereochemistry of Carbon Compounds szakkönyv (E. L. Eliel, McGraw Hill, 1962) 47^85. oldalai ismertetik. A raoém vegyületek rezolválását pl. a következő módszerekkel végezhetjük: a) a kristályok mechanikai elkülönítésével, b) diasztereomer vegyületek képzése útján, c) egyensúlyi aszimmetrikus átalakítással, d) kinetikus aszimmetrikus átalakítással, e) biokémiai aszimmetrikus átalakítással, f) abszolút aszimmetrikus szintézissel, g) szimmetrikus vegyületeken keresztül végrehajtott aszimmetrikus szintézissel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa: 4-(Benzoxazol-2-il)-2-fluor-fenil-ecetsav A. lépés: 2'-Hid:roxi-3-fluor-p-toluanilid 4,5 g o-amino-fenol 50 ml száraz piridinnel készített oldatához 3-fluor-p-toluilklorid (5 g 3--fluor-p-toluolsavból tionilkloriddal előállított termék) 10 ml benzollal készített oldatát adjuk. Exoterm reakció indul be. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot 2,5 n vizes sósavoldat és kloroform között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. 7,08 g (85%) 195—197 C°-on olvadó 2, -hidroxi-3-fluor-p-toluanilidet kapunk. Ha a fenti eljárásban 3-fluor-p-toluilklorid helyett benzociklobutén-4J karbonilkloridot használunk, N-(2-hidroxi-feml)J benzo!CÍklobutén-4--karboxamidot kapunk. Ha a fenti eljárásban o-amino-fenol helyett 2-ammo-6-klór-jfenoTt, illetve 2^amino-4,6-diklór-fenolt, és 3-fluor-p-toluilklorid helyett p-toluilkloridot használunk, 3'-klór-2'-hidroxi-p-:toluanilidet, illetve 3',5'-diklór-2'j hidroxi-p-toluanilidet kapunk. 5 B. lépés: 2-(3-Fluor-4nmetil-fenil)-benzoxazol 7.0 g 2'-hidroxi-n3-fluor-p-toluanilidet Woodfém fürdőn 1 órán át 225—245 C°-on tartunk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a terméket 1 : 1 arányú éter-benzol elegyben felvesszük, és az oldatot egymás után 2,5 n vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0—2% étert tartalmazó 'hexánt használunk. 5,2 g (80%) 121—122 C°-on olvadó 2-(3-fluor-4-metil-fenil)^benzoxazolt kapunk. Ha a fenti reakcióban 2'-hidroxi-3-fluor-p-toluanilid helyett 2'-hidroxi-3'-Mór-p-toluanilidet, 2'-hidroxi-3',5'-diklór-p-toluanilidet, illetve N-(2--hidroxi-fenil)-benzociklobutén-4-karboxamidot használunk, 2^(4-metil-fenil)-7-klór-benzoxazolt, 2-(4-metil-fenil)-5,7-diklór-benzoxazolt, illetve 4--(! benzoxazol-2-il)-benzociklobutént kapunk. C. lépés: 2-(3-Fluor-4-brómmetil-fenil)-benzoxazol 5.1 g 2-(3-fluor-4-metil-fenil)-benzoxazol 60 ml széntetrakloriddal készített oldatához 6,23 g N-bróm-szukcinimidet és 100 mg dibenzoilperoxidot adunk. A reakcióelegyet 6 órán át viszszafolyatás közben forraljuk, majd a szukcinimidet kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 500 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1% étert tartalmazó petrolétert használunk. 2,6 g '(37,8%) 150—152 C°-on olvadó 2-(3-fluor-4-brómmetil-fenil)-benzoxazolt kapunk. Ha a fenti reakcióban 2-(3-iluor-4-metil-fenil)-benzoxazol helyett 2-(4-metil-fenil)-7-klór-benzoxazolból, 2-j(4-metiMenil)-5,7-diklór-benzoxazoltoól, illetve 4-<(benzoxazol-2-il)-benzociklobuténből indulunk ki, 2^(4-brómmetil-feml)-7--klór-benzoxazolt, 2-(4-brómmetil-fenil)-5,7-diklór-benzoxazolt, illetve 4-(benzoxazol-2-il)-l-brómbenzociklobutént kapunk. D. lépés: 2-Fluor-4-(benzoxazol-2-il)-fenil-aoetonitril 0,6 g nátriumcianid 25 ml dimetilszulfoxiddal készített, 65—70 C°-os oldatához lassú ütemben 2,5 g 2-(3-fluor-4-brómmetil-fenil)-benzoxazolt adunk. A reakcióelegyet 1 órán át 60—70 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és vízbe öntjük. A kapott 2,0 g (97%) csapadékot leszűrjük és 300 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilénkloridot használunk. 2-Fluor-4-'(benzoxazol-2-il)-fenil-acetonit:rilt kapunk. Ha a fenti reakcióban 2-(3-fluor-4-brómmetil-fenil)-benzoxazol helyett 2-(4-bró:mxnetil-fenil)-7-klór-benzoxazolból, 2-(4-brómmetil-fenil)-5,7-15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
