164469. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenoxiecetsav-származékok előállítására

164469 11 12 leinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, aminokarbonsavakat, szulfaminsavat, benzoesavat, szilicilsavat, fenilpropionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorfoinsavat, .nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonisavat, etándiszulfonsavat, /3-hidroxi-etánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavakat, kénsavat, salétromsavat, halogénhidrogénsavakat, például sósavat vagy brómhidrogénsavat, vagy foszforsavakat, például ortofoszforsavat. Az I általános képletű karbonsavakat i(Ri jelentése hidrogénatom) bázissal reagáltatva átalakíthatjuk a fiziológiai szempontból alkalmas fém-, illetve ammóniumsóivá. Ilyen értelemben a következő sók jöhetnek elsősorban számításba: nátriumsók, káliumsók, magnéziumsók, kalciumsók és ammóniumsók, továbbá szubsztituált ammóniumsók, mint például a dimetil- és dietilammóniumsók, monoetanol-, dietanol- és trietanolammóniumsók, ciklohexilammóniumsók, diciklohexilammóniumsók, és dibenzil-etilén-diammóniumsók. Az I általános képletű vegyületeket ugyanakkor fel is szabadíthatjuk savaddíciós sóikból, ha erős bázisokkal például nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal vagy káliumkarbonáttal, vagy valamely bázisos ioncserélővel kezeljük azokat, illetve felszabadíthatjuk a vegyületeket fém- vagy ammóniumsóikból savas, elsősortban ásványi savas például sósavas vagy kénsavas kezeléssel. Amennyiben az I általános képletű vegyületek aszimmetriacentrummal rendelkeznek, úgy rendszerint racém^alakban vannak jelen. A raoemátokat ismert, az irodalomban leírt módszerek szerint szétválaszthatjuk optikai antipódjaikká. Előnyösen kémiai módszereket használunk. Így például a raoém keveréket optikailag aktív segédanyagokkal kezelve diasztereomereket képezhetünk. Vagy például az I általános képletű vegyület karboxilcsoportját optikailag aktív bázissal, vagy a találmány szerinti vegyület aminocsoportját optikailag aktív savval kezelhetjük. Így tehát az I általános képletű karbonsavak (Rí jelentése hidrogénatom) diasztereomer sóit kapjuk, ha reagensként optikailag aktív aminokat mint például kinint, kinkonidint, brucint, kinkonint, hidroxihidrindamint, morfint, 1-fenilétilamint, 1-naftiletilamint, feniloxi-naftilmetilamint, kinidint, sztrichnint, bázikus aminosavakat, mint lizint, arginint, aminosavésztereket használunk. Ugyanakkor szintén az I általános képletű vegyületek diasztereomer sóihoz jutunk, ha a vegyületekben levő bázikus nitrogénatomot optikailag aktív savakkal reagáltatjuk, például (+)- és i(—)-borkősavval, dibenzoil-(+)- és -(—)-íborkősavval, diacetil-(-f-)- és -(—)-borkősavval, kámforsawal, ß-Jkámforszulfonsavval, i(+)- és >(—)jmandulasavval, (+)- és i(—)-almasavval, (+)- és (—)-2--fenil vaj savval, (+)- és (—)-dinitro-difénsavval vagy (+)- és (—)-tejsavval. Hasonló módon állíthatunk elő észter-diasztereomeneket az I általános képletű karbonsavak (R^ jelentése hidrogénatom) optikailag aktív alkoholokkal például borneollal, meintollal vagy oktanol-2-vel végzett észterezése segítségével. A kapott diasztereomer sók, illetve észterek oldhatósága között mutatkozó különbségek lehetővé teszik az egyik formának a szelektív kristályosítását és az optikailag aktív vegyületek regenerálását a keverékből. A racemátokat kromatográfiás módszerekkel is szétválaszthatjuk. A tiszta enantiomerekké történő szétválasztáshoz felhasználhatunk optikailag aktív hordozóanyagokat, például borkősavat, keményítőt, cukrot, cellulózt vagy aoetilezett cellulózt és valamely optikailag inaktív és/vagy optikailag aktív futtatószert, vagy pedig valamely optikailag inaktív hordozóanyagot, mint például kovasavgélt vagy alumíniumoxidot valamely optikailag aktív futtatószert kombinálva. Az optikai antipódobat biokémiai módszerekkel is megkaphatjuk a racémkeverékből, ha szelektív, enzimreakciónak vetjük alá. Így például az I általános képletű racém karibonsavakat (Rí jelentése hidrogénato'm) aszimmetrikus oxidáz vagy adott esetben dekarboxiláz hatásának tesszük ki. Ezak az enzimek oxidáció vagy dekarlboxilezés útján az egyik alakot elbontják, míg a másikát változatlanul hagyják. Valamely reakcióképes I általános képletű savszármazék esetében hidrolázt is alkalmazhatunk a racém keverék elbontására és az egyik optikailag aktív alak képzésére. Ha például az I általános képletű észterre (Rí jelentése legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport) alkalmazunk hidrolázt, úgy az az egyik eraantiornert szelektíven elszappanosítja, míg a másikat érintetlenül hagyja. Optikailag aktív I általános képletű vegyületekhez az előzőekben leírt eljárási módszerekkel is juthatunk, ha már eleve optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az I általános képletű vegyületeket és/vagy adott esetben a fiziológiai szempontból alkalmas sóikat szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszer-hordozó anyagokkal kombinálva felhasználhatjuk gyógyszerkészítményként mind az ember-, mind az állatgyógyászatban. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek alkalmasak a pareriterális, enterális vagy topikus alkalmazásra és amelyek nem lépnek reakcióba a találmány szerinti vegyületekkel. Ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsZtearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok alkalmazhatók. Enterális alkalmazásra tablettákat, drazsékat, kapszulákat, szirupokat, levekiet, vagy szuppozitóriumokát használunk, míg topikus alkalmazásra a kenőcsök, krémek vagy porok kerülnek. Az említett készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk vagy tartalmazhatnak még 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6