164449. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-szubsztituált 4-anilino-piperidinek előállítására

MAGYAR SZABADALMI 164449 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja: 1972. IV. 18. (11—92) Nemzetközi osztályozás: C 07 d 29/10; 29/12 Közzététel napja: 1973. IX. 27. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1975. X. 31. Feltalálók: Davrinovics Edvard Sztaniszlavovícs mérnök, Germane Skaidrite Karlovna farmakológus, Riga, Treigute Ilze Edgarovna vegyész, Olaine, Edzsin' Gunar Matisszovics vegyész, Riga, Szovjetunió Tulajdonos: Insztitut Organicseszkogo Szinteza Akademii Nauk Latvijszkoj SzSzR, Riga, Szovjetunió Eljárás N-szubsztituált 4-anilino-piperidinek előállítására A találmány tárgya eljárás N-szubsztituált 4-anilino-<piperidinek, pontosabban az I általános képletű N-szubsztituált 4-anilino-piperidinek előállítására, ahol R 1—16 szénatomszámú alkilcsoportot, vagy benzil- vagy fenetil-csoportot jelent. Az említett vegyületek gyógyszerek (például a „Phentanyl" márkanevű fájdalomcsillapító N-i(i/?-feniletil)-4-(N-propionilanilino-piperidin) előállításának közbenső termékei és számos fiziológiailag aktív vegyület szintézisénél alapanyagként szolgálnak. Ismeretes egy eljárás az I. általános képletű N-szubsztituált 4-anilino^iperidinek előállítására, ahol ez esetben R jelentése CH3—C6H5OH2—, vagy C6Hg(CH2)2— csoport, amikoris a 4-piperidon megfelelő N-szubsztituált származékát anilinnal savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav jelenlétében melegítik, .majd a képződő vizet toluollal azeotróp elegy formájában ledesztillálják. A toluol ledesztillálása után a kivált terméket nagy mennyiségű szerves oldószerben, például diizopropiléterben történő oldással, majd az így kapott oldat szűrésével, és az oldószer ledesztillálásával tisztítják. Az így kapott terméket (az ún. Schiff-bázist) vákuum alatt átdesztillálják. Ezt követően a tisztított Schiff-bázist (ketonimin) éterben oldják, és lítiumalumíniumhidrid éteres szuszpenziójával kezelik. Néhány órás forralás után a reakcióele-10 15 20 25 gyet vízzel és sósavval kezelik. Ezután borkősavat és lúgot adnak a reakcióelegyhez, és a végterméket szerves oldószerrel extrahálják. A végső tisztítás átkristályosítással történik [3141 823 számú USA-beli szabadalmi leírás, M—2430; 1-517 670 és 1517 671 számú francia szabadalmi leírások, 637 019 számú belga szabadalmi leírás, J. Pharmacol. 21, 434 (1969)]. Az említett eljárás hátránya a folyamat bonyolultsága, mely időt és energiát rabló. Ennek az az oka, hogy a tűzveszélyes lítiumalumíniumhidrid nagymennyiségű éterben történő alkalmazására, valamint a közbenső termékek többszöri tisztítására van szükség. A Schiff-bázis előállítása és lítiumalumíniumhidrid alkalmazása szükségessé teszi speciális készülékek beállítását is. A jelen találmány célja a fenti hátrányok kiküszöbölése. E célnak megfelelően azt a feladatot állítottuk magunk elé, hogy a kiindulási anyagok és a technológia megváltoztatásával a folyamatot leegyszerűsítsük és a tűzveszélyes anyagok használatát elkerüljük. Az I. általános képletű N-szubsztituált 4-anilino-piperidineket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a 4-anilino-piridint egy R—X általános képletű alkilhalogeniddel vagy fenilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilha-30 logeniddel reagáltatjuk, ahol 164449