164394. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihalogén-pregnán-származékok előállítására
164394 5 6 A találmány szerinti eljáráshoz felhasznált kiinduló anyagokat önmagában ismert módon, például a 88 317. számú NDK szabadalmi leírásban ismertetett módon állítjuk elő. Előnyösen a kiinduló anyagokat úgy kapjuk, hogy valamely (III) képletű vegyületbe — e képletben Rí és R2 az (I) képletnél megadott jelentéssel rendelkeznek — a A6-6-klór- vagy 6- fluor-csoportot önmagában ismert módon bevisszük és kívánt esetben tetszés szerinti sorrendben 16,17-diolokat 16-vagy 17-imonoószterekké vagy 16,17-diészterekké vagy 16,17-ketálokká alakítunk. A (III) képletű vegyületeket előnyösein úgy állítjuk elő, hogy valamely (IV) képletű vegyületet a megfelelő 16,17-telített 16,17-vegyületekké vagy ezek észtereivé alakítunk és kívánt esetben észterezett vagy éterezett hidroxil-csoportokat felszabadítunk vagy ketálokat felhasítunk és/ vagy adott esetben a kapott — 16,17-helyzetben legalább egy szabad hidroxil-osoporttal rendelkező — vegyületeket 16- vagy 17-monoészterékké vagy 16,17-diészterekké vagy 16,17-diketálokká alakítjuk. (IV) képletű 16,17-dehidrovegyületet előnyösen a 2 081 420 számú francia szabadalmi leírás szerinti eljárás útján állítjuk elő. Ez az eljárás abban áll, hogy valamely (b) részképletű szteroidot — e képletben Z hidrogénatomot vagy egy észterezett karboxil-csoportot jelent — valamely diazo-csoportot átadó szerrel reagáltatunk, a kapott (c) részképletű 21-diazo-20-ketont fluorhidrogénnel átalakítjuk és kívánt esetben bármelyik lépésben funkcionálisan átalakított hidroxil-csoportokat szabad hidroxilcsoportokká vagy szabad hidroxil-csoportokat funkcionálisan átalakított hidroxil-csoportokká alakítunk. Diazo-csoportot átadó szerek elsősorban szulfonilazidok, például p-tozilazád vagy p-karboxifenilszulfonilazid. Az ezekkel a szerekkel való reakciót előnyösen valamely bázis, például erős szerves bázisok, így trietilamin, vagy szervetlen bázisok, így nátriumhidrid jelenlétében valamely oldószerben, mint benzol vagy toluol szénhidrogénekben, továbbá kloroformban vagy metilénkloridban vitelezzük ki. A kapott diazoketon fluorhidrogénnel történő átalakítását olyan oldószerben, amely a diazo-csoporttal szemben közömbös, például tercier alkoholban hajtjuk végre. így például A5 ' 16 -3/?-acetoxi-20--oxo-pregnadiénből kiindulva e módszer szerint jó kitermeléssel lehet a 5 ' 16 -3y?-hirdoxi-'20-oxo-21--fluor-pregnadiént előállítani, amelyet ezután 3-as helyzetiben Oppenauer szerint oxidálunk és ezt követően ozmiumtetroxiddal A4 -16,17-dihidroxi-3,20-dioxo^21-fluor-pregnénné alakítunk. A találmány kiterjed mindazokra az eljárásváltozatokra is, amelyeknél valamely lépésben közbenső termékként kapható vegyületekből indulunk ki és a még hiányzó lépéseket elvégezzük, vagy amelyeknél valamely kiinduló anyagot az adott reakciókörülmények között képezünk. A találmány kiterjed továbbá az ember- és állatgyógyászatban alkalmazásra kerülő gyógyszerészeti készítményeik előállítására is, amelyek a találmány szerinti fent leírt új, gyógyászatilag hatásos anyagokat hatóanyagként valamely gyógyszerészeti hordozóanyaggal együtt tartalmazzák. Hordozóanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagokat használunk, amelyek enterális, például orális, parenterális vagy topi-5 kális beadásra alkalmasak. E készítmények előállításánál olyan anyagok jönnek számításba, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint például víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziuimsztearát, talkum, növényi olajok, ben-10 zilalkoholok, gumi, polialkilénglikolok, vazelinek, koleszterin és más ismert gyógyszerhordozók. A gyógyszerészeti készítmények szilárd alakban, például mint tabletták, drazsék vagy kapszulák, továbbá folyékony vagy félfolyékony 15 formában, mint oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök vagy krémek, készíthetők. Adott esetben a gyógyszerészeti készítmények sterilizálva vannak és, illetve vagy segédanyagokat, így tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálósze-20 reket, az ozmózisos nyomás megváltoztatására szolgáló sókat vagy puffer-anyagokat tartalmaznak. Ezek a készítmények még más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az új vegyületek továbbá más értékes vegyületek ki-25 induló anyagaiként is szolgálhatnak. A találmány szerinti vegyületek takármányhozzátétekként is alkalmazhatók. A következő példákban a találmányt közelebbről leírjuk. A hőmérséklet-értékeket Celsius-fo-30 kokban adjuk meg. 1. példa 1,97 g 3,20-dioxo-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-21-35 -fluor-A4 ' 6 -pregnadién-16,17-acetonid 197 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben nitrogéngáz légkörben hozzáadunk 3,3 g litiumtritercierbutoxi-alumíniumhidridet. A reakcióelegyhez 35 perc elteltével jéghűtés közben 40 hozzáadunk 120 ml telített Seignetteso-oldatot és az elegyet ezt követően metilénkloriddal többször extraháljuk. A kivonatot telített Siegnettesó-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kovasavgélen 45 9:1 arányú toluol-aceton rendszerben kromatografáljuk 10 darab 1 m-es lapon. A főszakaszt kivesszük és etilacetáttal eluáljuk, az eluátumot vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénklorid-éter-50 -elegyből kikristályosítjuk és ily módon a 3/3-hidroxi-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-20-oxo-21-fluor-A4 ' 6 -pregnadién-l6,17-acetonidot kapjuk. Op: 212—213,5°, kitermelés 52%. Piridin-eoetsavanhidriddel történő acetilezés 55 után a 3y?-acetoxi-6-klór-16a, 17a-dihidroxi-20--oxo-21-fluor-A4 ' 6 pregnadién-16,17-acetonidot kapjuk, amely 93—94°-on olvad. Kitermelés: 80%. 60 2. példa 649 mg 3^-hidroxi-6-klór-16a, 17et-dihidroxi-20-OXO-21 -fluor- A4 ' 6 pr egnadién-16,17-acetonid 3,7 ml piridinnel készített oldatába nitrogéngáz 65 légkörben beadagolunk 1,48 g boröstyánkősav-3
