164391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-[p-(1-oxo-izoindolin-2-IL)-fenil]- (alfa-alkil)-ecetsavszármazékok előállítására

164391 szakember számára ismert és a szerves kémiában szokásos módszerekkel, kívánság szerint, fiziológiailag elviselhető szervetlen bázissal, pl. nátriumhidroxiddal, kalciumhidroxiddal és hasonló bázissal, vagy szerves bázissal, pl. N,N-dimetilamino-etanollal, vagy hasonló szerves bázissal, a megfelelő sókká alakíthatók át. Így például azoknak az I. általános képletű vegyületeknek, melyek képletében Rí jelentése hidrogénatom, N,N-dimetilamino-etanollal képezett sói előállíthatók szobahőmérsékleten, a vegyületek vizes oldatainak sztöchiometrikus menynyiségű N,N-dimetilamin<o-etanollal való reakciójával és az oldat ezt követő liofilizálásával. Azok az I. általános kópletű vegyületek, melyeknek képletében Rí jelentése —i(CH2)„— 10 15 •N R2 R3 képletű csoport, ahol n, R2 és R3 jelentése a fent megadott, a szakember számára ismert és a szerves kémiában szokásos módszerekkel, kívánság szerint, szintén átalakíthatók fiziológiailag elviselhető szerves, vagy szervetlen savakkal képezett sókká. A találmány tárgyát képező vegyületek jó fájdalomcsillapító és gyulladásgátló aktivitással rendelkeznek, melyet fenilbutazonnal összehasonlítva az I. táblázat is mutat. A fenilbutazon gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását egységnyinek vesszük. I. táblázat Vegyület képlete és megnevezése Analgetikus aktivitás (fenübutazonhoz viszonyítva) Gyulladásgátló akt. fenilbutazonhoz viszonyítva) Akut orális toxicitás (egyszeri adagolás) LD50 mg/kg (egéren) a-[p-(l-oxo-izoindolin-2-'il)^fenil]-i(a-metil)j

ecetsav (VII képlet) 100 a-[p-(l-oxo~izomdoMn-2-il)Hfenil]-(a-etil)-ecetsav (VIII képlet) 32 a-[pH(l-oxo-izoindolin-2-il)-fenil]-(a-metil)-ecetsav etilészter (IX) képlet) 40 «- [p-(l-oxo-izoindolin-2-il)-f enil] -i(cHmetil)~ecetsav N,N-dimetilamino-etilészter (X képlet) 33 cc-[p-j(l-oxo-izoindolin-2-il)-feml]-i(a^metil)-ecetsav N,iN-dimetilaiminoetanol só (XI képlet) 54 Fenilbutazon 1 20 13 11 42 1 700 920 1000 700 1100 475 A fájdalomcsillapító hatást Siegmund szerint [Siegmund és munkatársai, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 95, 7i29 (1957)] egereken, fenilkinonnal indukált fájdalom esetén állapítottuk meg. A kísérletben 17—22 g súlyú hímegereket használtunk. A vizsgálni kívánt vegyületek oldatait orálisan adagoltuk, 1 órával a fájdalmát okozó szer intraperitoneális injekciójának beadása előtt (0,25 ml 0,02%-os, 5%,-os etanollal készített fenilkinon-oldat). Minden vizsgálandó anyagot legalább négy dózisban adagoltunk, minden dózisszinthez 10 egeret használva; minden állat esetén a fájdalom fellépését az adagolás utáni 5. és 10. perc között állapítottuk meg (ez a fájdalom fellépésének optimális ideje). A gyulladásgátló aktivitást Winter szerint [Winter és munkatársai, Proc. Soc. Exper. Biol. Med., Ill, 544 (1962)], patkányokon karrageeninnel előidézett ödéma-teszttel vizsgáltuk. Ennek során 140 g súlyú hímpatkányokat 15 órán. át koplaltattunk. A kezelés egy órával a patkányok mancsán végzett ödéma indukció után történt) az indukciót 0,05 ml fiziológiás sóoldat-45 tal készített 1%-os karrageenin-szuszpenzióval végeztük). A vegyületeket négy dózisban adagoltuk, minden. esetben legalább hat patkányba; az ödéma térfogatát pletizmometrikusan mértük, közvetlenül a karrageenininjekció után, majd 50 4 órával utána. A kísérleteket faktoriális elven végeztük a két anyaggal (a vizsgálandó és standard anyaggal), a parallel biológiai mérési módszer szerint. 55 i(Finney D. J., Statistical Methods in Biological Assay, C. Griffin, London, 1952.) A vizsgálandó anyagok gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatását viszonyszámmal fejeztük ki, a fenilbutazonhoz viszonyítva. 60 Az I. táblázat az akut toxicitási értékeket is mutatja, orális adagolás esetén, LD50 mg/kg-ban kifejezve, melyet minden dózisnál 10 patkányt vizsgálva, 7 napon keresztül történő megfigyeléssel határoztuk meg. Megállapítható, hogy a 65 találmány szerinti vegyületek LD50 értéke lé-3