164391. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-[p-(1-oxo-izoindolin-2-IL)-fenil]- (alfa-alkil)-ecetsavszármazékok előállítására
164301 8 nyegesen magasabb, mint a fenilbutazoné, így a találmány szerinti vegyületek sokkal kevésbé toxikusak, mint a fenilbutazon. A táblázatban közölt farmakológiai adatokat embereken végzett klinikai vizsgálatokkal is igazoltuk. A találmány szerinti vegyületek előnyösen orálisan, parenterálisan, vagy helyi kezeléssel adagolhatok. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények kapszulák, tabletták, pirulák, szirupok, vagy ampullák, kúpok, kenőcsök formájában alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekihez szükséges gyógyászati vivőanyagok és hígítóanyagok lehetnek pl. talkum, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, polivinil-pirrolidon, továbbá más, nem toxikus alkalmas anyag. A következő .példák a találmányt szemléltetik anélkül, hogy ezek a találmányt korlátoznák. 1. példa: 24,15 g p-amino-(üHmetil)Hfenilecetsavas etilészter (0,125 mól) és 24,5 g o-ciano-foenzübromid (0,125 mól) keverékét 400 ml 99,9%-os etanolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, csontszenet adunk hozzá és melegítés közben szűrjük. A szűrletet kb. 1/3-részre betöményítjük, majd 1500 ml etil-éterre öntjük. A csapadékot szűrjük és 100 ml etil-éterrel mosva 44,8 g «^[p-^l-imino-izoindolin-S-iy-fenil]-(a-metil)-ecetsavas etilészter hidrobromidot kapunk; termelés: 92%, op.: 203—204 C°. Azonos módon, o-ciano-benzilbromid és a megfelelő amino-észter reakciójával a következő vegyületeket kapjuk: a- [p-l( l-imino-izoindolin-i2-il)-d:enil]-ecetsa vas etilészter hidrobromid, op.: 204—206 C°, a-[p-(l-imino-izoindolinJ 2-il)-d:enil]-(ű-etil)-ecetsavas etilészter hidrobromid, op.: 157— 159 C°, a-[EH(l-imino-izoindolin-2-il)-fenil]-i(«-propil)--ecetsavas etilészter hidrobromid, op.: 158— 160 C°, a-[p-(l-imino-izoindolin-2-il)-fenil]-(!aj butil)-ecetsavas etilészter hidrobromid, op.: 140— 142 C°. 2. példa: 9,73 g a-[p-(l-iimino-izoindolin-2-il)-fenil]-(a-metil)-ecetsavas etilészter hidrobromidot (0,025 mól) 65 ml 95%^os etanolban oldunk, melyet 100 ml vízben oldott 13,82 g káliumkarbonáthoz (0,1 mól) adunk. A reagensek elegyét 18 óra hosszat keverés közben visszafolyatás közben melegítve tiszta oldatot kapunk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a nem oldódott maradékot szűrjük és a szűrletet mintegy 60 ml 8%-os sósavval megsavanyítjuk. A képződött csapadékot szűrjük, 100 ml vízzel, 30 ml 8%-os sósavval, majd ismét 50 mi vízzel mosva és 9'5%-os etanoliból átkristályosítva 6 g a-[pH(l-oxc~izoindolin-i2^il)-fenil]-(a-metil)-ecetsavat kapunk; termelés: 85%, op.: 5 213—214 C°. Azonos módon és az 1. példa szerint előállított vegyületek alkalmazásával a következő vegyületeket kapjuk: 10 ct-[p-(l-oxo-izoindolin^2-il)-(fenil]-ecetsav. op.: 208—209 C°, a-[p-(l~oxo-izoindolin-2-il)-fenil]-<(ia-etil)-ecetsav, op.: 180—182 C°, a-[p-(l-oxo-izoindolin^2-il)jfenil]-(a-propil)- l 15 -ecetsav, op.: 160 162 C°, a-[p-<l-oxo-izoindolin-2-il)-fenil]-(&-butil)-ecetsav, op.: 145—147 C°. 20 3. példa: 3,92 g o-ciano-benzilbromid (0,02 mól) és 3,3 g p-amino-(a-metil)-fenilecetsav ,(0,02 mól) keverékét 80 ml 99,9%,-os etanolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakció-25 elegyet ezután mintegy 30 ml-re vákuumban bepároljuk, majd körülbelül 400 ml etil-éterbe öntjük. A kivált szilárd anyagot etanol-etiléter elegyből átkristályosítva 5,77 g ec-[p-(l-imino-izoindolin-2-il)-fenil]-(a-metil)-ecetsav hidrobro_ 30 midot kapunk; termelés: 80%, op.: 264—266 C° (bomlik). A terméket 60 ml 95%-os etanolban oldjuk, melyet 50 ml vízben oldott 6,91 g káliumkarbo-35 náthoz (0,05 mól) adunk. A reakeióelegyet 12 óra hosszat visszafolyatás közben melegítve tiszta oldatot kapunk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, a nem oldódott maradékot szűrjük és a szűrletet mintegy 30 ml 8%-os sósavval meg-40 savanyítjuk. Az így képződött csapadékot szűrjük, 80 ml vízzel, 15 ml 8%i-os sósavval és ismét 40 ml vízzel mossuk. Az anyagot 95%K>s etanolból átkristályosítva 4,7 g a-[p-(l-oxo-izoindolin-2-il)-fenil]-(ia-metil)-ecetsavat kapunk; ter-45 melés: 84%, op.: 213—214 C°. Hasonló módon, o-ciano4>enzilbromid és megfelelő amino-sav reakciójával a következő vegyületeket kapjuk: 50 a-[p-i(l-oxo-izoindolin-2-il)-fenil]-eoetsav, [ op.: 208—209 C°, a-[rj-(l-oxo-izoindolin-2-il)-fenil]-(a-etil)-ecet-sav, op.: 180—,182 C°, a-[p-i(l-oxo-izoindolin-i2-il)-feiiil]-(a-J propil)-55 -ecetsav, op.: 160—462 C°, a-[p-i(l-oxo-izoindolin^2-il)-ifenil]-(a-butil)-ecetsav, op.: 145—147 C°. 4. példa: 60 2,7 g ftálid (0,02 mól) és 11,6 g p-amino-(a-metil)-fenilecetsavas etilészter (0,06 mól) keverékét bombacsőben 4 óra hosszat 280 C°-on hevítjük, majd lehűtve 100 ml vízzel elkeverjük, 65 40 ml 8%-os sósavval megsavanyítjuk és 200 ml 4
