164384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(triciklusos)-ariloxi-karbonsav-származékok előállítására

164384 3 . 4 más, R3 korábbi meghatározásainak megfelelő alkilcsoporttá alakítjuk át. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 hidrogénatomot jelent, az alkálifémek- és alkáliföldfémek gyógyászatilag ártalmatlan bázisaival, valamint alumíniumbázisokkal és szerves aminokkal sókká alakíthatók. Gyógyászati készítmények előállítása céljából az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő gyógyszerészeti hordozó-, aroma-, íz- és színanyagokkal keverjük és például tablettákká vagy drazsékká alakítjuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadásával vízben vagy olajban, például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk és éppen úgy mint a folyékony észtereket, zselatinkapszulákba vagy injekciós ampullákba töltjük. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját a példákkal közelebbről szemléltetjük. 1. példa: 2-(Fluorén-9-on-2-iloxi)-2-metil-propionsav-etilészter 0,8 g (0,035 mól) nátriumot 100 ml 98%-os alkoholban oldunk. Ehhez az oldathoz 6,86 g (0,035 mól) 2-hidroxi-fluoren-9-ont adunk, a reakcióelegyet 10 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük, majd 7,82 g (0,04 mól) a-brómizovajsav-etilésztert csepegtetünk hozzá. Az elegyet 4 órán át visszaíolyatással forralva a reakciót teljessé tesszük. Ezután az alkoholt ledesztilláljuk és a maradékhoz étert és vizet adunk. A szerves fázist 1 n nátriumhidroxidoldattal kirázzuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot lígroinnal felforraljuk. 5,7 g céltermék kristályosodik ki (az elméletinek 52,5%-a). Az anyag olvadáspontja 64—65 C°. A hozamot úgy javíthatjuk, hogy az a-brómizovajsav-etilésztert nagyobb feleslegben alkalmazzuk. 2. példa: 2-(Fluoren-9-on-2-iloxi)-2-metil-propionsav 5,5 g ((0,018 mól) 2-(fluoren-9-on-2-iloxi)-2--metil-propionsav-etilésztert 35 ml víz és 35 ml etilalkohol keverékében, 2 g nátriumhidroxid hozzáadásával 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban erősen bepároljuk, a maradékot víz és éter keverékében feloldjuk, és 1 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadása után a vizes-alkoholos fázist elkülönítjük. A fázist éterrel kirázzuk és 6 n sósavval megsavanyítva kapjuk a célterméket, amelynek nyers hozama 96,1%, op.: 112 C°. A terméket benzolból egyszer átkristályosítva (hozam 70,1%), az olvadáspont 118—120 C° lesz. 3. példa: 2-(Fluoren-9-on-4-iloxi)-2-metil-propionsav-etilészter Az 1. példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk 7,84 g i(0,04 mól) 4-hidroxi-fluoren-9-ont 7,82 g (0,04 mól) a-brómizovajsav-etilészterrel. A termék olvadáspontja 77—79 C°, a hozam az elméletinek 55%-a. 4. példa: 2-(Fluoren-9-on-4-iloxi)-2-metil^propionsav 6,5 g 2-(fluoren-9-on-4-iloxi)-2-metil-propion_ sav-etilésztert a 2. példa szerint elszappanosítunk. A terméket benzolból átkristályosítva, 4,8 g célvegyületet kapunk '(az elméletinek 68,9 %-a), amelynek olvadáspontja 147—148 C°. 5. példa: 2-(6,ll-Dihidro-dibenz[b,e]oxepin-ll-on-2--iloxi)-2-metil-propionsav-etilészter 2-HidroxM5,ll-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-ll_ont etanolos nátriumetoxid-oldatban ekvimoláris mennyiségű a-brómizo vaj sav-etilészterrel az 1. példa szerint reagáltatunk. A célvegyületet 65%-os nyers hozammal kapjuk. Szivattyúval létesített vákuumban desztillálva (fp. 0,05: 210—220 C°) az anyag analitikailag tiszta lesz. A hozam az elméletinek 51,7%-a. A kiindulási vegyületként használt 2-hidroxi-6,ll-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-ll-ont a következőképpen állítjuk elő: 96 g i(0,4 mól) 2-metoxi-6,ll-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-ll-ont (1 294 970 számú NSZK-beli szabadalmi leírás) 200 ml jégecetben oldott 250 ml 57%-os jódhidrogénsawal 6 órán.át 90 C°on keverünk és a demetilezett terméket 2 n nátriumhidroxid-oldattal tisztítjuk. A célterméket 65—84%-os hozammal kapjuk. Op.: 164—165 C° (etilacetátból). 6. példa: 2-(6,l l-Dihidro-dibenz[b,e]oxepin-l l-on-2-iloxi)-2-metil-propionsav A 2. példában leírtakhoz hasonló módon 13,6 g (0,04 mól) 2-(6,ll-dihidro-dibenz[b,e]oxepin-1 l-on-2-iloxi)-2-metil-propionsav-etilésztert 50 ml víz és 50 ml etanol keverékében 3,2 g nátriumhidroxid hozzáadásával elszappanosítunk. A célterméket 90%-os hozammal kapjuk (11,25 g), az olvadáspont 118—121 C° (benzolból). 7. példa: 2^(6,1 l-Dihidro-dibenz[b,e]oxepin-l l-on-2-iloxi)-propionsav-metilészter 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2