164384. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(triciklusos)-ariloxi-karbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADAL LEÍRÁS I iCl^i^CMi

1 Bejelentés napja: 1973. II. 23. (BO—1416) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1972. II. 25. (P 22 08 893.3) Közzététel napja: 1973. IX. 27. Megjelent: 1975. XI. 29. Nemzetközi osztályozás: C 07 c 69/66; C 07 c 59/24; C 07 d 9/00 Feltalálók: Dr. Winter Werner vegyész, Viernheim, Dr. Stach Kurt vegyész, Mannheim-Waldhof, Dr. Thiel Max vegyész, Mannheim, Dr. Stork Harald orvos, Mannheim-Freudenheim, Dr. Roesch Egon farmakológus, Lampertheim, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Boehringer Mannheim GmbH, Mannheim-Waldhof, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás «- (triciklusos)ariloxi- karbonsav-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új karbonsav-származékok előállítására, ahol X egy vegyértékvonalat, etilén- vagy oxaetiléncsoportot, Rí, R2 és R3

pedig hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány további tárgyát képezi a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, atherosclerosis (az artéria-fal megkeményedésével járó érelmeszesedés) ellen ható gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. Hasonló szerkezetű és hatású vegyületeket ismertet a 2 002 941 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat; ezeknél az ismert vegyületeknél azonban a találmányunk szerinti új vegyületek előnyösebbek. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, főképpen a koleszterin- és triglicerid-szintet csökkentő hatásuk miatt atherosclerosis elleni szerekként alkalmazhatók. A találmányunk szerinti új vegyületek közül például a 2-(6,ll-dihidrodibenz[b,e]oxepin-ll-on-2-iloxi)-2-metil-propionsav az ismert 2-(p-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-etilészternél (Clofibrat) a triglicerid-szintet majdnem négyszeresen, a koleszterin-szintet pedig közel másfélszeresen jobban csökkenti, mint az ihímpatkányokon végzett kísérletek során kitűnt. 10 15 20 25 30 Az )(I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése a fenti — valamely (III) általános képletű reakcióképes észterrel — ahol Rí és R2 jelentése a fenti, R3' 1—3 szénatomos alkilcsoportot és Y halogénato<mot jelent — reagáltatunk, és az így kapott vegyületekben adott esetben az R3' szubsztituenst önmagában ismert módon R3 szubsztituenssé alakítjuk át. Azok a vegyületek, ahol R3 jelentése hidrogénatom, kívánt esetben sóikká alakíthatók át. A (II) általános képletű vegyületek körébe tartozó (II') képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (IV) általános képletű karbonsavakat (V) általános képletű triciklusos ketonokká kondenzálunk, majd ezeket demetilezzük („A" reakcióvázlat). A demetilezést előnyösen jódhidrogénsavval végezzük. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket valamely bázis jelenlétében a megfelelő oldószerekben melegítve reagáltatjuk. Bázisként célszerűen alkoholátokat, ill. alkoholban oldott alkálifémeket használunk. Az R3 szubsztituensnek hidrogénatommá történő utólagos lecserélését a szokásos lúgos elszappanosítással végezzük, de úgy is eljárhatunk, hogy az R3 szubsztituenst á.tészterezéssel 164384