164364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2-oxo-4-dialkilamino-pirimido[4,5-b-]-kinoxalin-5,10-DI-N-oxidok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
164364 3 4 Ha kiindulási anyagokként IV képletű vegyületet és klórhangyasavmetilésztert alkalmazunk, a reakció lejátszódását a csatolt rajz szerinti B) reakcióegyenlet írja le. A II általános képletben az adott esetben szubsztituált R1 és R 2 alkilgyökök előnyösen egyenes vagy elágazott 'szénláncú, előnyösen 1— 6 szénatomos, különösen 1—4 szénatomos alkilgyökök lehetnek. Példaképpen megnevezzük a metil-, etil-, n- és izopropil-, n-, izo- és terc-butilgyököt. Az R1 és R 2 alkilgyökök adott esetben egy vagy több, előnyösen egy vagy két olyan alkoxicsoportot tartalmaznak, amelyek előnyösen 1—4, különösen 1—2 szénatomosak. Példaképpen megnevezzük a metoxi-, etoxi-, n-és izopropiloxi-, n-, izo- és terc^butiloxigyököt. A heterociklusos gyűrűrendszerek, amelyeket R1 és R 2 az amin-nitrogénatommal együttesen képez, 5, 6 vagy 7 gyűrűtagot tartalmaznak. További iheteroatomként ezek a gyűrűrendszerek egy oxigénatomot tartalmazhatnak, amely 6-tagú gyűrű esetén a nitrogénatomhoz képest p-helyzetben van. Példaképpen megnevezzük a pirrolidin-, piperidin- és morfolingyűrűt. Különösen előnyösen olyan II általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 és R2 azonos vagy különböző jelentésű lehet és metil- vagy etilgyököt képvisel vagy amelyekben R1 és R 2 az amin-nitrogénatommal együtt egy pirrolidin- vagy morfolingyűrűt vagy egy hexametilénimino-csoportot képez. A II általános képletű amidinek sóiként előnyösen a szervetlen savakkal, így a halogénhidrogénekkel, így például hidrogénbramiddal, hidrogénkloriddal, és mdrogénjodiddal, előnyösen a hidrogénkloriddal és hidrogénbromiddal, különösen a hidrogénkloriddal képezett sók jönnek szóba. Az alkalmazott klórhangyasavalkilészterekben az alkilcsoportok előnyösen 1—6, különösen 1— 4 szénatomosak. Példaképpen megnevezzük a klórhangyasavmetil-, -etil-, -n-, -izopropil-, -n-, -izo- és -terc-butil-, -n- és -izopentil- és -n-és iziOhexilésztert. A kiindulási anyagként alkalmazható II általános képletű amidineket ismert módon állíthatjuk elő 2-amino^3-cián-kinoxalin-di-N-oxid és szekunder aminők reakciójával valamely közömbös szerves oldószer jelenlétében körülbelül 30 C° és körülbelül 100 C° közötti hőmérsékleten (1 170 387 számú brit szabadalmi leírás). Példaképpen felsoroljuk az alábbi 1. táblázatban szereplő vegyületeket. 1. Táblázat II általános képletű vegyületek (1. Táblázat folytatása) —N' Rí 'R2 —N R1 R2 /CH3 —N i^C3 H 7 CH3 ^N< /C2 H 5 VC 3 H 7 A—C3H7 XCH 2 —OC2H5 VI képletű gyök VII képletű gyök VIII képletű gyö 10 IX képletű gyök —N n—C4H9 CH2CH2—O-i—C3 H 7 A találmány szerinti eljárásban alkalmazható klórhangyasavalkilészterek ismertek. A II általános képletű amidinek és foszgén 15 vagy klórhangyasavalkilészterek reakciójában hígítószerként az összes közömbös szerves oldószer szóba jön, előnyösen az apoláris, szerves oldószerek, például alifás és aromás szénhidrogének, így benzin, benzol, toluol, klórbenzol 20 vagy diklórbenzol. A II általános képletű amidinek és klórhangyasavalkilészterek vagy foszgén reakcióját körülbelül 20 C° és körülbelül 100 C° közötti, előnyösen 60 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten 25 valósítjuk meg. A reakciót megvalósíthatjuk normál nyomáson vagy megnövelt nyomáson is, általában normál nyomáson végezzük a reakciót. A II általános képletű amidinek és foszgén 30 vagy klórhangyasavalkilészterek reakciójának megvalósításakor 1 mól II általános képletű amidinre célszerűen legalább 1 mól foszgént vagy klórhangyasavalkilésztert adagolunk. Előnyösen körülbelül 1 — körülbelül 10 mól foszgént, 35 illetve 1—2 mól klórhangyasavalkilésztert alkalmazunk. A találmány szerinti eljárást előnyösen az alábbi módon valósítjuk meg. A II általános képletű amidint vagy annak sóját, előnyösen 40 hidrogénhalogenidjét, különösen hidrokloridját a fentiekben megnevezett hígítószerek egyikében szuszpendáljuk és a szuszpenzióba körülbelül 60 C° és körülbelül 80 C° közötti hőmérsékleten foszgént vezetünk, illetve hozzáadjuk a klór-45 hangyasavalkilésztert. Ekkor új, elkülöníthető V általános képletű közbenső termék képződik, ahol R1 és R 2 a fenti jelentésű, amely szerves vagy szervetlen bázisok hatására I általános képletű vegyületté alakul. 50 Az V általános képletű közbenső terméket a szokásos módon, például szűréssel elkülönítjük és valamely bázissal reagáltatjuk vagy elkülönítés nélkül valamely bázissal hozzuk reakcióba. Szerves bázisként ekkor az összes primer, sze-55 kunder és tercier amin, így alifás, cikloalifás, aromás, aralifás, primer, szekunder és tercier amin szóbajön, így például a metilamin, dimetilamin, tiietilamin, piperidin és piridin. Szervetlen bázisként alkáli- és alkáliföldfémhidr-60 ovidokat, alkáli- és alkáliföldfémkarbonátokat és alkáli- és alkáliföldfémhidrogénkarboinátokat alkalmazhatunk, így például nátrium-, kálium-, kalciumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot, káliumkarbonátot, kálium-65 hidrogénkarbonátot. 2
