164364. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-dihidro-2-oxo-4-dialkilamino-pirimido[4,5-b-]-kinoxalin-5,10-DI-N-oxidok, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
164364 5 6 Ha az V általános képletű közbenső terméket a bázissal végzett reakció előtt elkülönítjük, előnyösen vízben és/vagy valamely poláris szerves oldószerben, előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, így például metanolban, etanolban, n- és izopropanolban és/vagy n-, izo- és terc-butanolban oldva visszük reakcióba és körülbelül 1 mól ekvivalens bázist adunk hozzá. A reakciót körülbelül —10 C° és körülbelül 50 C°, előnyösen körülbelül 20 C° és körülbelül 30 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Az I általános képletű vegyületek leválnak és leszűrhetjük őket. Ha az V általános képletű közbenső terméket elkülönítés nélkül reagáltatjuk a bázissal, ajánlatos, az adott esetben még a reakcióelegyben (II általános képletű vegyületek és foszgén reakciója) jelenlevő és feleslegben levő foszgént például melegítéssel vagy légáram segítségével eltávolítani. Ezután az elegyet vízzel összekeverjük (előnyösen körülbelül ugyanolyan mennyiségű vízzel, mint a szerves oldószer) és a II általános képletű vegyület minden móljára körülbelül 1 mól bázist adagolunk. Az V általános .képletű közbenső termék és bázis reakcióját körülbelül —10 C° és körülbelül 50 C° közötti, előnyösen körülbelül 20 C° és körülbelül 30 C° közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. Az I általános képletű reakcióterméket a szokásos módon választjuk el, például szűréssel. , Az I általános képletű vegyületeket a szokásos módon sókká alakíthatjuk. Az általános képletű vegyületek sóiként előnöysen a fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sókat nevezzük meg. Az ilyen savak példái a halogénhidrogénsavak, így például a sósav és brómhidrogénsav, előnyösen a sósav, foszforsav, mono- és bifunkcionális karbonsavak és hidroxikarbonsavak, így például ecetsav, maleinsav, borostyánkősav, fumársav, borkősav, citromsav, szalicilsav, szorbinsav, tejsav, 1,5-naftalindiszulfonsav. Az új vegyületek (szabad bázisok és sók) erős kemoterápiás, különösen antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. Hatékonyságuk kiterjed a gram-pozitív és gram-negatív baktériumokra, példaképpen az alábbi baktériumcsaládokat, baktérium-fajtákat és baktérium-fajokat nevezzük meg: Enterobacteriaceae, például Escherichiae, különösen Escherichia coli, Proteae, például Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Klebsiella, például Klebsiella pneumoniae, Salmonelleae, Pseudomonodaeeae, például Pseudomonas aeruginosa, Ooccusok, különösen Staphylocoocusok, például Staphylococcus aureus, Streptococcusok, például Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, Enterococcusok, Mycoplasmák, például Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis. Az új vegyületek jó hatékonysága lehetővé teszi, hogy az ember- és állatgyógyászatban alkalmazzuk őket. Az embergyógyászatban különösen a húgyutak gram-pozitív és gram-negatív baktériumok, valamint Mycoplasmák által kiváltott fertőzéseinek és az ezek által kiváltott általános fertőzések kezelésére használhatjuk ezeket a vegyületeket, valamint az állatgyógyászatban az olyan álta-5 lános fertőzések gyógyítására, amelyeket a gramnegatív és gram-pozitív baktériumok, valamint Mycoplasmák okoznak. Különösen kiemeljük a szárnyasok, különösen a csirkék légzőútainak fertőzését és a tehenek mastitisét. 10 A vegyületeket önmagukban vagy közömbös, nem mérgező, gyógyászatilag elfogadható szilárd, félig szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal kombinálva alkalmazhatjuk. A különböző közömbös nem mérgező hordozóanyagokkal 15 például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, pilulákká, szemcsékké, kúpokká, vizes oldatokká, szuszpenziókká és emulziókká, nem vizes emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, szirupokká, pasztákká, kenőcsökké, krémekké, porok-20 ká és hasonlókká készíthetjük el őket. A „hordozóanyag" kifejezés az összes szilárd, félig szilárd és folyékony hígítószert, töltőanyagot és kiszerelési segédanyagot magában foglalja. A gyógyászatilag hatásos vegyület vagy ve-25 gyületek előnyös koncentrációja a keveréknek körülbelül 0,1—99,5%-a, előnyösen körülbelül 0,5—90 súly0 /o-a. Szilárd, félig szilárd vagy folyékony hordozóanyagként példaképpen megnevezzük az aláb-30 biakat: víz, nem mérgező szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoróolaj, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol); termé-35 szetes kőlisztek (például kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (nagy diszperzitású kovasav, szilikátok), cukrok (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor); emulgeálószerek, (például polioxietilénzsírsavészterek, po-40 lioxietilénzsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek {például lignin, szulfitszennylúgok, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon), és tapadást gátló szer (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav 45 és nátriumlaurilszulfát). Ezeket az anyagokat a készítményekben egyedül vagy kombinálva használhatjuk fel. Orális adagolás esetén a tabletták, drazsék, kapszulák, szemcsék, oldatok és hasonlók ter-50 mészetesen a megnevezett hordozóanyagokon kívül adalékanyagokat is tartalmazhatnak, így nátriumcitrátot, dikaleiumfoszfátot, édesítőszereket, színezőanyagokat és/vagy ízesítő- és ízt javítószereket. 55 A találmány magában foglalja a gyógyászati készítményeket is, amelyek egy vagy több I általános képletű vegyületből és/vagy azok sóibői állnak vagy legalább egy I általános képletű vegyületet és/vagy azok sóit tartalmazzák, 60 mimellett a hatóanyag adagolási egység alakjában van jelen. Ez azt jelenti, hogy a készítmény olyan egységekből áll, amelyek 1, 2, 3 vagy 4 adagolási egységek vagy pedig 1/2, 1/3 vagy 1/4 adagolási 65 egységet tartalmaznak. Ha az alkalmazás szem-3
