164348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-fenil-4H-S-triazolo-[4,3-a][1,4]-benzodiazepin származékok előállítására (trankvilláns és izomrelaxáns hatás)

164348 21 22 15. példa: 2-(3-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-5-klór-benzofenon 5 0,357 g (0,0021 mól) ezüstnitrátot 1,8 ml vízben oldunk és az oldathoz keverés közben 4,1 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az így kapott ezüstoxid-szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadjuk 326 mg 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-metil- 10 -4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehid metanolos szolvát 15 ml metanollal készített és felmelegített oldatát, majd az elegyet nitrogén-légkörben, szobahőmérsékleten, 18 óra hosszat keverjük. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel és metanol- 15 lal mossuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük az oldószerként és mosásra alkalmazott metanol eltávolítása céljából, majd a visszamaradt vizes oldatot jégfürdőben hűtjük sósavval semlegesítjük és kloroformmal extraháljuk. A maradékot etil- 20 acetátból átkristályosítjuk, ilymódon 0,162 g 2-(3--metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-5-klór-benzofenont kapunk, amely 169,5-171 C°-on olvad. 16. példa: 4-(2-benzoil-4-klórfenil>5-metil-4H-l ,2,4--triazol-3-karboxaldehid-oxim 30 3,26 g 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-metü-4H-l,2,4 -triazol-3-karboxaldehid, 0,765 g (0,011 mól) hidroxilamin-hidroklorid, 0,903 g (0,011 mól) nátriumacetát, 50 ml etanol és 12,5 ml víz elegyét keverés közben, nitrogén-légkörben 4,5 óra 35 hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Eközben a kezdetben tiszta oldatból csapadék válik ki. A reakcióelegyet lehűlés után hideg vízbe öntjük, a szilárd csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Ilymódon 40 2,7 g nyers 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehidet kapunk. Ezt a nyers terméket diklórmetán és metanol elegyéből átkristályosítjuk, ilymódon 2,03 g 280-281 C°-on bomlás közben olvadó, 3,25 g 278,5-279,5 C°-oh 45 bomlás közben olvadó és 0,154 g 276-277 C°-on bomlás közben olvadó 4-(2-benzoil-4-klórfenil)-5--metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehid-oximot kapunk. E termék egy analitikai mintájának olvadáspontja 283,5-284 C° (bomlik). 50 Elemzési adatok: a Q7H13CIN4O2 képlet alapján számított C: 59,92%, H: 3,84%, Cl: 10,41%, N: 16,44%, 55 talált C: 60,20%, H: 4,22%, Cl: 9,92%, N: 16,78%. 17. példa: 60 1 -metil-6-fenil-8-klór-5,6-diliidro-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 0,500 g 4-(2-benzoü4-klórfenü>5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-karboxaldehid-oxim, 0,2 g platina- 65 oxid és 50 ml ecetsav elegyét Parr-féle készülékben, 2,15 atm kezdeti nyomáson 8 óra 52 percig hidrogénezzük. Ezután a reakcióelegyet diatomaföld-rétegen keresztül leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot meleg vízzel elegyítjük, majd aktívszénnel (Darco G 60) derítjük, jégfürdőben hűtjük, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot elkülönítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk és az oldatot éteres hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. Az ennek hatására levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, majd etanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott, sót híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban szuszpendáljuk és az így felszabadított bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot elkülönítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes káliumkarbonáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk, ilymódon 31 mg l-metil-6-fenil-8-klór,5,-6-dihidro-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepint kapunk. 18. példa: l-metil-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepin 311 mg (0,001 mól) l-metil-6-fenil-8-klór-5,6-dihidro-4H-s- triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, 350 mg azodikarbonsav-dietilészter (0,002 mól) és 10 ml vízmentes benzol elegyét nitrogén-légkörben 2 óra 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott félig kristályos maradékot éterrel mossuk, majd etilacetátból átkristályosítjuk, amikoris két kristály-generációt kapunk: 0,123 g 228,5-230 C°-on olvadó és 0,053 g 223-226 C°-on olvadó l-metil-6-fenil-8--klór-4H-s-triazolo[4,3-a][ 1,4]benzodiazepint. Az első generációnak egy autentikus mintával való keveréke nem mutat olvadáspont-csökkenést, ami azt mutatja, hogy a termék megegyezik az autentikus mintával. A fenti példában leírttal egyező módon, a megfelelően helyettesített kiindulási anyagok egyenértékű mennyiségeinek felhasználásával állítjuk elő a további hasonló vegyületeket is: l-etü-6-fenil-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a] [l,4]benzodiazepin, op.: 231,5-232,5 C°, 6-feml-8-klór4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]-benzodiazepin, op.: 228-229 C°, l-metil-6-fenil-8-trifluormetü-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, op.: 120-127 C°, l-metil-6(o-fluorfenil)-8-klór-4H-s-triazolo[4,3-a][l,4]benzodiazepin, 203-204 C°. 11