164342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-alfa-szulfo-alfa-szubsztituált-acetilamino-3-szubsztituált-tiometil-CEF-3-EM-4-karbonsav-származékok előállítására
7 164342 8 2. példa: 0,880 g 7-(a-szulfo-acetamido)-cefalospqránsav-dinátriumsót (2X10-3 mól) oldunk 50 ml vízben. A kapott oldathoz ezután 0,75 g (5X10-3 mól) 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazolt adunk és alaposan összekeverjük az oldatot. A kapott elegy pH értékét 6,5-re beállítjuk nátriumhidrogénkarbonát híg vizes oldatával, majd az elegyet 40C°-on 8 órán át állni hagyjuk, ezután a reakció-elegyet csökkentett nyomáson 30 ml térfogatra betöményítjük és a kapott koncentrátumot liofilizáljuk. Az így kapott terméket kromatográfiásan megtisztítjuk gyantával töltött oszlopot használva (Amberlite XAD-2, 30X1000 mm, eluálószer: víz). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. így 500 mg 7<a-szulfo-acetamido)-3-[(2'-tio-l',3',5'-tiadiazol-4'-il)- tio]-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum £Br (cm-1 ): 3400 (OH), 3000 (CH), 2850 (NH), 1745 (p-laktám, C=0), 1665 (-CONH-), 1600 (-COO \ 1460 (-CSNH-), 1400, 1260, 1220 (-S02 )_, 1120, 1100 (-CSNH-), 1045, 1025 (-S03 ), 700 (C-S). Minimális gátlási koncentráció: Pseudomonas aeruginosa 10490 10 Mg/ml 3. példa: 0,246 g 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-cefalosporánsavdinátriumsót, 0,149 g 2,4-dimerkapto-pirimidint és 0,13 g nátriumhidrogénkarbonátot oldunk fel 21 ml vízben. A kapott oldatot 40C°-on tartjuk 41 órán át. Ezután a reakcióelegy pH értékét sósavval 2-re beállítjuk, majd a 2. példába leírt módon kezeljük. így 0,10g 7-(a-szulfofenilacetamido)-3-[(2'-tio-pirimidin4'-il)-io]- metil-3-cefem-4--karbonsavat kapunk. Infravörös spektrum Kg' (cm-1 ): 3380 (OH), 3000, 2900 (CH), 1750 _(/3-laktám, C=0), 1665 (-CONH-), 1600 (-COO ), 1535 (C-N, NC=S), 1470 (NCS), 1370 (S02 ), 1290 (NCS), 1230, 1190 (S02 ), 1115, 1040 (-S0 3 ), 700. Minimális gátlási koncentráció: Pseudomonas aeruginosa 10490 10 Mg/ml 4. példa: 0,5 g 7-(a-szulfo-a-etil-acetamido) -cefalosporánsavdinátriumsót, 0,188 g 2,5-dimerkapto-l,3,4-tiadiazolt és 0,13 g nátriumhidrogénkarbonátot 20 ml vízben oldunk. A kapott oldat pH értékét 6,5-re beállítjuk és 40C°-on tartjuk 35 órán át. A reakcióelegyet ezután a 2. példában leírt módon kezeljük és így 0,13 g 7-(a-szulfo-a-etil-acetamido)-3-[(2'-tio-l ',3',5'- tiadiazol-4'-il)-tio]-metil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum £Br (cm-1 ): 3450 (OH), 2990 (CH), 1755 (0-laktám), 1673 (-CONH), 1605 (-COO-), 1530 (-CSNH-),_ 1400, 1285 (-CSNH-), 1210 (S02 ), 1050 (-SI 3 ). Magmágneses rezonancia-spektrum: 1,02 (3H, triple«, J=7cps, CH3-), 2,03 (2H, multiple«, J=7cps), 3-4 (3H, VI általános képlet, C2-H 2 ), 4,8 (2H, VII általános képlet), 5,20 (IH, dublett, 5 J=5cps), C6-H/, 5,75 (IH, dublett, J=5 cps, C,-H). 5. példa: 10 0,217 g 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-cefalosporánsav-dinátriumsót oldunk egy tiol-vegyülettel 15 ml vízben. A kapott oldat pH értékét 6,4-re beállítjuk és 40C°-on tartjuk 18 órán át. Ezután a 15 reakcióelegyet liofilizáljuk, majd porított cellulózzal töltött oszlopot használva kromatográfiásan megtisztítjuk (eluálószer: n-propanol:víz:triklór-ecetsav= 75:25:1). A kívánt cefalosporint tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és redukált nyomáson 20 bepároljuk. Ezután n-hexánt adunk a koncentrátumhoz, amikor kristályok válnak ki. A kristályokat összegyűjtjük és vízben oldjuk. A kapott oldat pH értékét ezután 6,4-re beállítjuk, majd újra liofilizáljuk. 25 Tiol-vegyületként a fenti kísérletnél 4-amino-2-tiopirimidint, 4,5-dihidro-2-tioimidazolt és 6-tiopurint használunk. A kapott vegyületek minimális gátlási koncentrá-30 cióit az alábbi táblázatban adjuk meg: Minimális gátlási Tiol vegyület Baktérium koncentráció (Mg/ml) 4-amino-2-tiopiri- Pseudomonas midin aeruginosa 5,07 Bacillus subtilis 2,9 40 4,5-dihidro-2--tioimidazol Bacillus subtilis 3,9 6-tiopurin Bacillus subtilis 3,9 6. példa: 517 mg 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-cefalosporán-50 sav-dinátriumsót, 525 mg 2-acetamino-5-merkapto-1,3,4-tiadiazolt és 1,75 g káliumrodanidot 2 ml vízben összekeverünk. A keverék pH értékét 6,5-re beállítjuk és 60C°-on tartjuk 6 órán át. A reakcióelegyet ezután kromatográfiásan megtisztít-55 juk Amberlite XAD-2 gyantával töltött oszlopot használva és így 240 mg 7-(a-szulfo-fenilacetamido)-3<2'-acetamido-1 ',3',4'-tiadiazol- 5'-il-tio-metil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Infravörös spektrum g-Br (cm_1 ) : 1760 60 (j3-laktám), J670 (-CONH-). 1610 (-COa _ ), 1040 (-SO3 ). Magmágneses rezonancia-spektrum (D2 0): 2 (3H, S, -CH3 ), 5,10 (IH, S, VIII általános képlet), 5,16 (IH, d, J=5 cps, C6-H), 5,64 (IH, d, 65 J=5 cps, C7 -H), 7,52 (széles S, fenil). 4
