164341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(pirazolil-acetamido)-3-(piridil-tiometil)-CEF-3-EM-4-harleonsav-1'-oxid származékok előállítására

3 164341 4 R és n jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal, vagy ennek valamely, a karboxil-csoporton helyettesített funkciós származékával reagáltatjuk. Az előbbi módszer szerint az I. általános képletű 3-piridiltiometil-cefalosporin-származékok olymódon állíthatók elő, hogy a III. általános képletű piridintiol-N-oxid vegyületeket a II. általános képletű cefalosporán-savakkal reagáltatjuk. A 7-acilamido-cefalosporán-savak készíthetők például az V. általános képletű megfelelő pirazolil-ecetsavaknak vagy ezek karboxil-funkciós származékainak és a 7-aminocefalosporán-savaknak reakciójával. Az V. általános képletű pirazolil-ecetsavakban R jelentése valamely halogénatom, például klór-, brómatom, és hasonlók, amino-csoport, kis szénatomszámú alkil-csoport, például metil-, etil-, izopropil-, butil-csoport stb., vagy karboxil-csoport, az esetben, ha R jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport, helyettesíthető még hidroxil-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal, halogénatommal, karboxil-csoporttal és hasonló csoportokkal, ha R jelentése karboxil-csoport, helyettesíteni lehet amid-csoporttal (kis szénatomszámú alkil- vagy acil-helyettesítő stb.), vagy észter-csoporttal (alkil-, benzil- és hasonló csoportok),és n jelentése 0, 1, 2 és 3. Az acilezési reakcióban esetleg zavaró bármely helyettesítő reakció folyamán megfelelő védőcsoportot tartalmaz. Az I. általános képletben az acil-csoport lehet például 1-pirazolil-acetil, 3,5-dimetil-1 -pirazolil-acetil-, 4-klór- 1-pirazolil -acetil-, 4-nitropirazolil-acetil-, 4-amino-l-pirazolil-acetil-, 4-hidroximetil-1 -pirazolil-acetil-, 4-metil-1 -pirazolil-acetil- és hasonló csoportok. A III. általános képletű egyéb kiindulási vegyületként olyan vegyületek használhatók, melyek képletében X jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, például klór-, bróm- vagy fluoratom stb. A reakció előnyösen valamely oldószerben vagy oldószer-keverékben hajtható végre. Oldószer lehet víz, nehézvíz vagy bármely olyan szerves oldószer, mely a vízzel könnyen elegyedik és a kiindulási anyagokra nézve inert. Szerves oldószerként előnyösen használható például a dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán, aceton, alkohol, acetonitril, dimetilszulfoxid, tetrahidrofurán és hasonló oldószerek. A reakcióhőmérséklet és a reakció lefutásának ideje a kiindulási vegyületektől, alkalmazott arányuktól és a használt oldószertől függően változó. A reakciót általában 0-100 C° közötti hőmérséklettartományban néhány órától néhány napig terjedő idő alatt hajtjuk végre. A reakcióelegy pH-ja 2-8 közötti, előnyösen 5-8 közötti értéktartomány. A piridintiol-N-oxid kiindulási anyag oxidációjának meggátlására a reakciót előnyösen inert gázatmoszférában, például nitrogéngázban visszük véghez. A reakciótermékeket ismert módszerekkel, például oszlopkromatográfiával, extrakcióval, kicsapással, ellenáramú megosz-5 tással, átkristályosítással stb. tisztíthatjuk. Az I. általános képletű 3-piridiltiometil-cefalosporin-származékok változatként előállíthatók olymódon, hogy a IV. általános képletű 7-amino-cefalosporin-származékokat az V. általános kép-10 létű pirazolil-ecetsavakkal vagy a karboxil-csoport funkciós származékaival reagáltatjuk. Az e reakcióban használt V. általános képletű pirazolil-ecetsavak például az 1-pirazolil-ecetsav, 3,5-dimetil-l-pirazolü-ecetsav, 4-klór-l-pirazolil-ecetsav, 4-nitro-l-15 -pirazolil-ecetsav, 4-metil-l-pirazolil-ecetsav és hasonló ecetsavak. A IV. általános képletű vegyületek pedig előállíthatók a 7-amino- vagy acilamino-cefalosporán-savakból a III. általános képletű piridintiol-N-oxid vegyületek reakciójával, és 20 szükség esetén a reakciótermékek dezacüezésével (ld. a 770 804 számú belga szabadalmi leírást). A IV. általános képletű vegyületek közé tartozik például a 7-amino-3-(2'-piridiltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-1 '-oxid, 7-amino- 3-(4'-klór-2'-piridiltio-25 metil)-cef-3-ém-4-karbonsav-r-oxid, 7-amino-3-(4'-piridiltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-1 '-oxid és hasonló vegyületek. A karbonsav a 4. helyzetben szabadformában, nátriummal, káliummal, trietilaminnal képzett sók formájában, vagy benzil-, 30 /3-metilszulfoniletil-, benzhidril-, trimetilszilil- stb. észterek formájában fordulhat elő. Az acilezési reakcióhoz használt pirazolilecetsavak szabad formában, nátriummal, káliummal, kalciummal, trimetilaminnal, piridinnel stb. kép-35 zett sók formájában fordulhat elő, vagy lehetnek funkciós származékok, például savhalogenidek, savanhidridek, vegyes anhidridek, aktív amidok, aktív észterek vagy hasonlók. Ezek közül leggyakrabban használják a savkloridokat, az alkil-40 -karbonát-anhidrideket, vegyes alifás-karbonsavanhidrideket és savazolideket. Amikor az V. általános képletű pirazolil-ecetsavakat szabad formában vagy sók formájában használjuk, megfelelő kondenzálószereket, például N,N'-diszubsztituált 45 karbodiimideket, mint az N,N'-diciklohexil-karbodiimidet,, azolid vegyületeket, mint az N,N'-karbonilimidazol, N,N'-tionildiimidazol, dehidratálószereket, például N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolint, foszforoxikloridot, alkoxi-acetilént stb. 50 használunk. A felsorolt kondenzálószerek alkalmazásával a reakcióban feltételezhetően az V. általános képletű pirazolil-ecetsav reaktív származékai keletkeznek, és a megkívánt acilezést ezek idézik elő. 55 Az acilezési reakció előnyösen és enyhe körülmények között oldószer használatával hajtható végre. Oldószerként közönséges oldószerek vagy oldószerkeverékek .használhatók, melyek nem befolyásolják a találmány tárgyát képező reakciót. 60 Ilyen oldószer például a víz, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, kloroform, diklórmetán, diklóretilén, piridin, dimetilanilin, dimetilformamid, dimetilacetamid, dimetilszulfoxid, és hasonló oldószerek. A reakciót általában hűtés közben 65 vagy szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció-2