164341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(pirazolil-acetamido)-3-(piridil-tiometil)-CEF-3-EM-4-harleonsav-1'-oxid származékok előállítására
5 164341 6 termékek tisztítását oszlopkromatográfiával, extrakcióval, izoelektromos-ponton való kicsapással, ellenáramú megosztással, átkristályosítással stb. végezhetjük. A találmány tárgyát képező cefalosporin-vegyületek nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal, alumíniummal, ammóniával, trietilaminnal képzett só formájában is lehetnek. Az előbbiekben leírt módon előállított I. általános képletű cefalosporin-származékok az ismert cefalosporin-készítményekhez hasonló módon használhatók. Igen hasznos gyógyszerek és erős antibiotikumos hatást fejtenek ki nagyszámú mikroorganizmussal, közöttük például a Proteus morganii-val és a Mycobacterium tuberculosis-szal szemben, amelyekre az eddig ismert cefalosporinkészítmények lényegében hatástalanok. A találmány tárgyát képező I. általános képletű cefalosporin-vegyületek általában szájon át vagy injekció formájában és az ismert cefalosporin-készítményekkel azonos módokon adagolhatok, de adagjuk, dózis-formájuk stb. a 3-helyzetben levő helyettesítő csoportoktól és a 7-helyzetben levő acil-csoportoktól függően változik. Például a 7-(r-pirazolil-acetamido)-3-(2'-piridiltiometil)- cef-3-ém-4-karbonsav-1 "-oxid-nátriumsó hatékony adagja felnőtt ember számára 4—6 óránként 0,25-1 g. A következő példák a találmány tárgyát szemléltetik, de nem korlátozzák annak terjedelmét. Számos változtatás eszközölhető a találmány szellemétől és hatóterületétől való eltérés nélkül. 1. példa: 761 mg 7-(r-pirazolilacetamido)-cefalosporánsavat, 168 mg nátrium-hidrogén-karbonátot és 400 mg 2-piridintiol-N-oxid-nátriumsót 20 ml vízben oldunk. A vizes oldatot 50 C° hőmérsékleten 40 óra hosszat melegítjük. A kicsapódó oldhatatlan anyagokat a reakcióelegyből szűréssel eltávolítjuk. A szűrlétet polisztirol gyantával (Amberlite XAD-II, gyártja a Rohm és Haas cég) töltött oszlopon átbocsátjuk, eluálószerként vizet használunk. 480 mg 7-(r-pirazolil-acetamido)-3-(2"-piridiltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav- 1 "-oxid-nátriumsót kapunk. Az NMR spektrum (nehézvízben, 100 Mc) 3,75 ppm-nél kvartettet mutat (metilénprotonok a 2-helyzetben), kvartett jelenik meg 4,32 ppm-nél (metilénprotonok a 3-helyzetben), két dublett 5,23 illetve 5,81 ppm-nél (J6_ 7 =4cps) (protonok a 6- és 7-helyzetben) multiplett a 6,59 ppm-nél(proton a pirazol-gyűrűn a 4-helyzetben) és végül multiplett 7,40-8,50 ppm-nél (protonok a piridin-gyűrűn). A példa szerint előállított vegyület minimális koncentrációi, melyek a mikroorganizmusok szaporodását gátolják, a következők Qxg/ml-ben): Staphylococcus aureus 0,1 Bacillus subtilis 0,5 Mycobacterium tuberculosis 3,125. 2. példa: 465 mg 7-(4'-nitro-pirazolil-acetamido)-cefalosporánsav-nátriumsót és 225 mg 2-piridintiol-N-5 oxid-nátriumsót 7 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 50 C° hőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. A továbbiakban a reakcióelegyet az 1. Példában leírtakhoz hasonlóan kezeljük. 370 mg 7 - (4' -n itro-1 '-pirazolü-acetamido)-3-(2"-piridiltiome-10 til)-cef-3-ém-4-karbonsav- 1 "-oxid-nátriumsót - kapunk. Elemzési eredmények, CisHtsC^N^Na^^O 15 képletre vonatkoztatva: Számított: H = 3,47%, C = 39,27%, N = 15,21%, Mért: H = 3,86%, C = 39,36%, 20 N = 15,14%. A termék NMR-spektruma (nehézvízben, 100 Mc) a következőket mutatja: kvartett 3,69 ppm-nél (metilénprotonok a 2-helyzetben); 25 kvartett a 4,26 ppm-nél (metilénprotonok a 3-helyzetben), két dublett 5,20 illetve 5,78 ppm-nél (protonok a 6- és 7-helyzetben), két szingulett 8,35 illetve 8,74 ppm-nél (protonok a pirazol-gyűrűn), multiplettek 7,30-8,42 ppm-nél (protonok a 30 piridin-gyűrűn). A példa szerint előállított vegyület minimális koncentrációi,, melyek a mikroorganizmusok szaporodását gátolják, a következők (/ng/ml-ben) 35 Staphylococcus aureus 0,5 Bacillus subtilis 0,05 40 3. példa: 3,2 g 4-klór-l-pirazolil-ecetsavat és 2,5 ml trietilamint 30 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz -10 C° hőmérsékleten 10 ml 4* száraz tetrahidrofuránban oldott 3,3 g izobutil-klórkarbonátot adunk. A keverék-oldatot —6 10C'° hőmérsékleten 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, Az így kapott keverékanhidrid oldatot az előzetesen 50 készített, következő oldathoz adjuk: 2,2 g 7-amino-3-(2'-piridiltiometil)-cef-3-ém-4-karbonsav-r-oxidot 30 ml dimetilacetamidban oldunk. A keletkező keverék-oldatot szobahőmérsékleten, két óra hosszat keverjük. A reakciókeverékből az 55 oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etilacetát és 5%-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat elegyével összerázzuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. A vizes fázist polisztirol gyantával (Amberlite 60 XAD-II, gyártja a Rohm és Haas Co. cég) töltött oszlopon átbocsátjuk. A végtermék a gyantán adszorbeálódik. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és 1,1 g 7-(4'-klór-r-pirazolilacetamido)-3--(2"-piridiltiometil)- cef-3-ém-4-karbonsav-l"-oxid-65 nátriumsót kapunk. 3
