164339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-oxo-tetrahidroindol-származékok előállítására

164339 klór-p-benzokinon és hasonlók alkalmazhatók. A közömbös oldószer, amelyet reakcióközegként alkalmazunk, célszerűen víz, metanol, ecetsav, dimetilformamid vagy tetrahidrofurán lehet. A reakciót előnyösen -15 C° és 35 C° közötti 5 hőmérsékleten folytatjuk le. Az így kapott reakcióelegyet a (IV) általános képletű szemikarbaziddal való kezelését előnyösen valamely bázisos szer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen bázisos szerként alkálifém-karbonátok, alkáli- 10 fém-hidroxidok vagy alkálifém-acetátok használhatók. Reakcióközegként célszerűen ugyanazt az oldószert alkalmazzuk, amelyben az oxidációs reakciót lefolytattuk. A kondenzációs reakció előnyösen 0 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten 15 kerülhet lefolytatásra. A reakció befejezése után az (I) általános képletű vegyületet egyszerű módon nyerhetjük ki tisztított alakban. Eljárhatunk pl. olymódon, hogy a reakcióelegyből leválasztott kristályokat szűréssel 20 elkülönítjük, majd valamely erre alkalmas oldószerből, pl. metanolból átkristályosítjuk, ilymódon vöröses narancsszínű kristályok alakjában kapjuk a tiszta (I) általános képletű vegyületet. Az oly (I) általános képletű vegyületeket, 25 amelyek R2 helyén p-karboxi-benzil-csoportot tartalmaznak, gyógyászati célokra akár szabad sav, akár valamely fémsó alakjában alkalmazhatjuk. Ilyen fémsókat a szabad savakból vagy más sókból önmagukban ismert módszerekkel könnyen 30 előállíthatunk. A gyógyszerészeti szempontból elfogadható fémsók példáiként a nátriumsó, káliumsó, kalciumsó és hasonlók említhetők. A jelen találmány szerint előállítható (I) általános képletű 6-oxo-tetrahidroindol-származékok 35 ismert gyógyszerészeti vivőanyagok és segédanyagok felhasználásával alakíthatók enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké. Erre a célra olyan vivő- és segédanyagokat alkalmazunk, amelyek nem lépnek reak- 40 cióba az (I) általános képletű hatóanyagokkal. A felhasználható vivőanyagok példáiként a zselatin, tejcukor, szőlőcukor, nátriumklorid, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkohol vagy gyantafélék említhetők. Egyéb ismert 45 gyógyszerészeti segédanyagok szintén a szokásos módon alkalmazhatók. Szilárd gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé vagy kapszula alakjában, a folyékony készítmények pedig pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakjában készít- 50 hetők el. A fenti módon előállított gyógyszerkészítmények kívánt esetben sterilizálhatok és/vagy egyéb adalékokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket is tartalmazhat- 55 nak. Tartalmazhatnak továbbá az ilyen gyógyszerkészítmények egyéb, terápiás szempontból hatásos adalékokat is. A találmány szerint előállítható új hatóanyagok hemosztatikus hatásának kimutatására az alább 60 ismertetendő kísérletet végeztük: Az alábbi táblázatban szereplő új vegyületeket orálisan adtuk be 15-20g súlyú hím egereknek, 30 mg/kg adagolásban. 1 óra múlva az egerek farkát 2 mm átmérőjű helyen késsel elvágtuk. A 65 vágási helyen kicsorduló vért 5 másodpercenkint szűrőpapírral felszívattuk és mértük az időt, amely a vérzés megszűnéséig eltelt. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. Ugyancsak végeztünk kísérleteket a bradikinin vaszkuláris permeábilitást növelő hatásával szembeni védőhatás meghatározására, a következő módon: A táblázatban megadott új hatóanyagokat 2—3 kg testsúlyú nyulaknak adtuk be intramuszkuláris úton, 20 mg/kg adagokban. 1 óra múlva 6 mcg/kg bradikinint adtunk be a nyulaknak, intrakutan úton, az állatok hasi részébe. Ezután intravénás úton 50 mg/kg Evan-kék színezéket -6,6'- t(3,3'-dimetíl-4,4'-bifenilflén)-bisz-(azo)]-bisz[4-amino-5-hidroxi-l,3-naftalindiszulfonsav-tetranátriumsó] - adtunk be a nyulaknak. 30 perc múlva a nyulakat megöltük és meghatároztuk a véredényeken keresztül hatolt pigment mennyiségét, ez utóbbi meghatározását a módosított Harada-féle módszerrel -vö. Allergy (Japan) 15, 1-7 (1966)- végeztük. A kapott eredményeket ugyancsak az alábbi táblázatban adtuk meg. Táblázat. Vizsgált vegyület A véredé-Vérzési nyéken átidő, mp hatolt pigment, meg 1 -n-butil-3-hidroxi-5-szemikarbazono-6-oxo-2,3,5,6--tetrahidroindol 76,8 20 1 -izopropil-3-hidroxi-5-[4-(p-karboxi-benzil)- szemikarbazono]-6-oxo-2,3,5,6--tetrahidroindol 62,2 28 karbazokróm-nátriumszulfát 91,2 34 kontroll 91,9 40 A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa 1,2 g N-n-butü-noradrenalint 1 ml ecetsav és 9 ml víz elegyében oldunk. Ehhez az oldathoz 5-7 C° hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 6,6 g kálium-ferricianid és 1,9 g nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet 20 percig állni hagyjuk, majd hozzáadjuk 0,5 g szerrákarbazid-hidroklorid és 0,38 g vízmentes nátriumacetát 5 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat 2