164335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzopirán-származékok előállítására
5 164335 6 530ml 0C°-ra hűtött tömény kénsavat csepegtetünk hozzá. Ezt követőén a reakciókeveréket további 20 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a képződött (VI) általános képletű vegyületet etil- 5 acetáttal extraháljuk, és kovasavgéllel töltött oszlopon történő kromatografálással és/vagy átkristályosítással tisztítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket rövid- JQ szénláncú alkoholokkal a (II) általános képletű vegyületekké ketálozhatjuk. A (VI) általános képletű vegyületek ketál-származékainak előállítását olymódon végezhetjük, hogy ezeket a vegyületeket savas katalizátorok 15 jelenlétében alkoholokkal reagáltatjuk. Alkalmas savas katalizátorok például: ásványi savak, mint sósav, kénsav vagy perklórsav, szulfonsavak, mint metánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav, Lewis-savak, mint bórtrifluorid vagy 20 fenolok, mint p-nitrofenol vagy 2,4-dinitrofenol. A ketál-származék előállítása különösen jól megy, ha a reakciókeverékhez vízmegkötő szert is adagolunk. Alkalmas vízmegkötő szerek például a 25 vízmentes nátriumszulfát, vízmentes magnéziumszulfát vagy vízmentes kálciumszulfát. Vízmegkötő szerként másrészt a ketálképzéshez használt alkoholok ortohangyasavészterei is nagyon alkalmasak. 30 A ketálképzést előnyösen -20 és 80 C° közötti reakcióhőmérsékleten hajtjuk végre, például a következő módon. 1 mól (VI) általános képletű vegyülethez 35 2,5 mól (VIII) általános képletű ortohangyasavésztert és kb. 8-10 mól (VII) általános képletű alkoholt adunk. Ezután a keverékhez 3 ml 0,5%-os alkoholos p-toluolszulfonsavoldatot adunk, és a reakciókeveréket 30-180 percig szobahőmér- 40 sékleten állni hagyjuk. A (II) általános képletű vegyületet tartalmazó reakciókeveréket további tisztítás nélkül használhatjuk a találmány szerinti eljárás első reakció- 45 lépésének végrehajtására. Ez azért lehetséges, mert a (II) általános képletű vegyületek az adott reakciókörülmények mellett a hőmérséklet növelése vagy a reakcióidő meghosszabbítása esetén az —A—B-csoportként >C=CH-csoportot tartalmazó (I) 50 általános képletű vegyületekké alakulnak gyűrűzárással. Eközben célszerű az oldószerként használt alkoholt vákuumdesztillációval eltávolítani, és azt adott esetben aprotonos oldószerrel, pl. benzollal vagy toluollal helyettesíteni. 55 Másrészt a (II) általános képletű vegyületek tiszta termékként is izolálhatok. Ehhez a ketálképző reakció befejeződése után a reakciókeveréket jéghideg bikarbonátoldatba öntjük, éterrel 60 extraháljuk, az éteres fázis vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiával és/vagy kristályosítással tisztítjuk. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 65 1. példa: 12,85 g racém 7a-metil-4-(3',3'-dimetoxi-butil> -2,3,6,7- tetrahidro-indán-l,5-diont (olvadáspont 97-100 C°) 100 ml abszolút benzolban oldunk, 50 mg maionsavat adunk hozzá, és azt a képződött metanol lassú ledesztiUálása mellett hevítjük. 90 perc elteltével a reakciókeveréket lehűlni hagyjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Színtelen olajként 11,05 g racém 3,6aa-dimetil-3-metoxi-2,3,5,6,6aa,8-hexahidro- ciklopenta[f][l]benzopirán-7[lH]-ont kapunk, e249 = 18 300, infravörös spektrumban sávok 5,78 és 6,1 /x-nál. 2. példa: 19,8 g (+)-7a (3-metil4-(3',3'-dimetoxi-butil)-2, 3,6,7-terahidro- indán- 1,5-diont (olvadáspont 114-123 C° bomlás mellett, [aft 1 = 212° kloroformban) az 1. példában leírt módon, de 50 mg p-nitrofenol savas katalizátorként történő alkalmazása mellett, reagáltatunk és feldolgozunk. Színtelen olajként 17,1 g (-)-3,6aa-dimetil-3--metoxi- 2,3,5,6,6a, 8-hexahidro-ciklopenta[f][ 1 ]benzopirán-7[lH]-ont kapunk, [a]& =-203 (kloroformban, c = 0,5%), e25 o = 17 950, infravörös spektrumban sávok 5,78 és 6,09ju-nál. 3. példa: Racém 7a|3-metil-4-(3',3'-dietoxi-butil)-2,3,6,7-tetrahidro-indán-l,5-diont (színtelen olaj, e2 49 = H100) az 1. példában leírt módon reagáltatunk, és színtelen olajként racém 3,6aa-dimetil-3-etoxi- 2,3,5,6,6a,8-hexahidro-ciklopentä[f][l]benzopirán-7[lH]-ont kapunk, e2S0 = 18 100. 4. példa: (+)-7aí3-etil-4-(3',3'-"dimetoxi-butil>2,3,6,7-tetrahidro- indán-1,5-diont (olvadáspont 88-91 C°, [«ID1 =+ 161° kloroformban) a 2. példában leírt módon savas katalizátorként p-nitrofenol alkalmazása mellett reagáltatunk, és színtelen olajként (-)-3-metil-6aa-etil-3-metoxi-2,3,5,6,6a,8- hexahidro-ciklopenta[fj[ 1 ]benzopirán-7[lh]-ont kapunk, e2 5 j = 17 500, [afo1 = -155° (kloroformban), infravörös spektrumban sávok 5,77 és 6,12M-nál. 5. példa: 11,75 g racém 3,6a-dimetil-3-metoxi-2,3) 5,6 6a,8-hexahidro-ciklopenta- [f][ 1 ]benzopirán-7[ 1H]-ont 90 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk, és keverés közben 10 percen belül l,2g lítiumalumíniumhidrid 80 ml abszolút tetrahidrofuránban készült, jéggel hűtött szuszpenziójába csepegtetjük. A reakciókeveréket 30 percig 0C° hőmérsékleten 3
