164335. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzopirán-származékok előállítására
3 164335 4 mint hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, vagy klórozott szénhidrogének, mint széntetraklorid, kloroform, tetraklóretán, 1,2-diklóretán vagy klórbenzol. Másrészt az is lehetséges, hogy a gyűrűzáráshoz 5 oldószerként alkoholokat, például metanolt, etanolt, n-propanolt vagy n-butanolt használjunk. A gyűrűzárási reakciók végrehajtásánál az oldószerként használt vagy a gyűrűzárásnál felszabaduló alkoholt a reakciókeverékből célszerűen 10 desztülációval vagy vákuumdesztillációval távolítjuk el A gyűrűzárást mind csökkentett, mind felemelt hőmérsékleten végrehajthatjuk, előnyösen a gyűrűzárást 0 és 150C° közötti reakcióhőmérsékleten végezzük. 15 Meglepő, hogy a (II) általános képletű vegyületek savas katalizátorok jelenlétében gyűrűzárással az -A-B- csoportként >C=CH- jelentésű (I) általános képletű vegyületekké alakulnak. A gyűrűzárás termékeiben jelenlevő konjugá- 20 latlan oxo-csoport kívánt esetben önmagában ismert módon hidroxi-csoporttá redukálható. Ezt a redukciót például komplex fémhidridekkel, mint nátriumbórhidriddel, lítium-tri-tercier-butoxi-alumíniumhidriddel vagy diizobutil-alumínium-hidriddel 25 hajthatjuk végre. A redukcióra továbbá például a Meerwein-Ponndorf módszer is használható, amelyben, a (II) általános képletű ketonokat szekunder alkohollal, pl. izopropanollal reagáltatjuk alumíniumalkoholát, pl. alumíniumizopro- 30 pilát jelenlétében. Az említett redukálószer különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben a képződött hidroxi-csoport a-helyzetű. Az -A—B— csoportként X>CH-csoportot tar- 35 talmazó (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben az -A-B- csoportként >CH-CH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekké hidrogénezhetjük. Ezt a hidrogénezést előnyösen katalitikusan aktívált hidrogénnel hajt- 40 juk végre, katalizátorként különösen nehézfémkatalizátorokat használunk. Alkalmas katalizátorok például: Raney-nikkel-, palládium-, ródium- vagy platinaoxid-katalizátorok. Ennél a hidrogénezési eljárásnál előnyösen olyan vegyületeket állítunk 45 elő, amelyekben a tercier szénatomhoz kapcsolódó hidrogénatom |3-helyzetű. A szabad X hidroxi-csoportot adott esetben észterezhetjük vagy átérezhetjük. A szabad hidroxi-csoport észterezését például 50 úgy hajthatjuk végre, hogy az (I) általános képletű hidroxi-vegyületeket bázisok, mint nátriumhidrogénkarbonát, káliumhidrogénkarbonát, piridin vagy kollidin jelenlétében karbonsavanhidridekkel vagy karbonsavkloridokkal reagáltatjuk. 55 A szabad hidroxi-csoport éterezését például az ismert Williamson-féle eljárással végezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzopirán-származékok értékes közbenső termékek, különösen farmakológiailag 60 hatásos szteroidok totálszintézissel történő előállításához alkalmasak. Például a találmány szerinti eljárással előállított 3-metil-6aa-alkü-3-alkoxi-2,3,5,6,6a,8,9,9a(3-oktahidro-ciklopenta[f]- [l]benzopirán-7[lH]a-olokat di- 65 oxánban sósavval történő hevítéssel a megfelelő dez-A-17^-hidroxi-13-alkil-9-gonén-5-onokká alakíthatjuk. Ismeretes, hogy a dez-A-17j3-hidroxi-13-alkil-9-gonén-3-onok előállíthatók olyan vegyületekből, amelyek a (II) általános képletű vegyületektől abban térnek el, hogy a két R30-csoport helyett egy oxo-csoportot tartalmaznak. Az előállítás többlépcsős szintézissel a következőképpen végezhető: A triketonok kettőskötését hidrogénezik [Zsurnal Organicseszkoj Himii, 4, (1968), 614. o. és Zsurnal Obscsej Himii, 40, (1970), 690. 0.]. Ezzel a hidrogénezéssel keveréket kapnak, amelynek mintegy 2/3 része olyan vegyület, amelyben a hídfőatomra belépő hidrogénatom transz-helyzetű, 1/3 részben pedig nem kívánt vegyületet tartalmaz, amelynél a kapcsolódó hidrogénatom a metilcsoporthoz képest cisz-helyzetű. Ezt az izomerelegyet szétválasztjuk és a kívánt transz-vegyületet savakkal a megfelelő dez-A-13-alkil-9--gonén-5,17-dionokká ciklizálják, amelyek 17-oxo-csoportja például nátriumbórhidriddel a megfelelő 17/3-hidroxi-csoporttá hidrogénezhető. Továbbá például a 3-metil-6aa-alkü-3-alkoxi-2,3, 5,6,6a,8,9,9aß-oktahidro-ciklopenta[f]- [ 1 Jbenzopirán-7[lH]a-olok találmány szerinti eljárással előállított észtereit vagy étereit dioxánban sósavval történő hevítéssel és adott esetben az észter- ill. éter-csoport azt követő lehasításával ugyancsak a megfelelő dez-A-17/3-hidroxi-13-alkil-9-gonén-5--onokká alakíthatjuk. Az így előállított dez-A-17/3-hidroxi-13-alkil-9--gonén-5-onok önmagában ismert módon farmakológiailag értékes szteroidokká, pl. ösztronná, ösztradiollá, 18-metil-ösztradiollá, ekvileninné, tesztoszteronná, 18-metil-tesztoszteronná, 17a-etinil-19-nortesztoszteronná vagy 17a-etinü-18-metil-19--nortesztoszteronná alakíthatók. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n jelentése 2, azonos módon reagáltatva a megfelelő D-homo-szteroidokat kapjuk. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeit például az A reakciómenet szerint állíthatjuk elő, ahol R1( R 2 , R 3 , X, Y és n a fenti jelentésűek. Aj[VI) általános képletű vegyületeket például a következő módon állíthatjuk elő. 1,2 mól kálium-tercier-butilátot 1 liter abszolút dimetoxietánban szuszpendálunk, és a keveréket argon-atmoszférában 0 C° hőmérsékletre hűtjük. Ezután a keverékhez 1 mól (III) általános képletű vegyület 1 liter abszolút dimetoxietánban készült oldatát adjuk, az elegyet 0C° hőmérsékleten 20 percig keverjük, majd 1,25 mól (IV) általános képletű vegyületet adunk hozzá. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 0C° hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a képződött (V) általános képletű terméket metilénkloriddal extraháljuk, és kovasawal töltött oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. 1 mól (V) általános képletű vegyületet 1 liter metilénkloridban oldunk, az oldatot — 10C° hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben 2
