164333. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-(1-adamantil)-2-karboxi-1-azaciklusos vegyületek előállítására
11 164333 12 A legutóbbi időben az elsősorban vírusellenes hatásuk miatt használatos L-dopa (L-dioxifenilalanin) és 1-adamantánamin-hidroklorid gyógyszereket vezették be a Parkinson-kór tüneteinek kezelésére. Ezek a gyógyszerek sokatígérők ugyan, de nagy 5 adagokat kell alkalmazni, és használatukat erősen korlátozza, hogy mellékhatásként gyengeséget okoznak. Ennek a találmánynak célja, hogy a betegség tüneteinek kezelésére jó terápiás indexű új 10 gyógyszert szolgáltasson. Patkányokkal végzett kísérletek azt mutattákjiogy a találmány szerinti vegyületekkel a kívánt eredmények olyan anyagokkal érhetők el, amelyek lényegesen kissebbek, mint az 1-adamantánamin-hidrokloridból a 15 kedvező hatás elérésére szükséges adag, és az ilyen csökkentett adagok mellékhatásaként a gyengeség kísérői, mint például az idegesség, álmatlanság, pszichikus reakciók és ataxia, jelentős csökkenése észlelhető ahhoz képest,ami az 1-adamantánarrrin-hidroklo- 20 rid alkalmazásakor fellépne. A szokásos laboratóriumi próbák és kísérletek alapján a találmány szerinti készítményekben a hatóanyag napi adagja emlősöknél 0,3-6 mg testsúlykilogrammonként, vagyis felnőtt embernél 25 napi 15—400 mg. Az előnyös vegyületek esetében, vagyis amikor n értéke 1 vagy 3, az adag napi 0,6-3 mg/kg lehet. A napi adag természetesen a beteg életkorától, súlyától és betegsége előrehaladottságától függ. Egy egység például 1—100 mg 30 hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti vegyületek egymagukban vagy más gyógyszerekkel együtt alkalmazhatók. A farmakológiailag elfogadható vívőanyagokat az alkalmazás módjától és a vegyületek fizikai 35 tulajdonságaitól függően lehet kiválasztani. (A vívőanyag az adagolandó vegyülettel ne lépjen kémiai reakcióba.) A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készítmények tabletták, kapszulák, szirupok, elixirek, szuszpenziók, végbélkúpok stb. 40 alakjában állíthatók elő. A gyógyszerkészítményekben gyógyászatilag elviselhető hígítószerek, például víz, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, mézgák és kakaóvaj alkalmazhatók. 45 A következő példák a találmány szerinti új vegyületeket tartalmazó készítmények összetételére vonatkoznak. A példák útmutatásul szolgálnak korlátozó jelleg nélkül, az l-(l-adamantil)-2-karboxiazetidin helyett más I általános képletű 50 hatóanyag is alkalmazható. 55 A) Drazsék összetétel: 1 -(1 -adamantil)-2-karboxiazetidin laktóz súly mg-ban 4 62 dikalciumfoszfát 40 nátriumlaurilszulfát 10 polivinilpirroUdon víz (50 ml/1000 db) kukoricakeményítő szárítás után: 10 20 nátriumlaurilszulfát 2 magnéziumsztearát egy drazsé súlya: 2 150 60 65 Mag készítése: Az l-(l-adamantil)-2-karboxiazetidint összekeverjük a laktózzal, a dikalciumfoszfáttal és a nátriumlaurilszulfát első mennyiségével, majd 0,35 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, és polivüiilpirrolidont tartalmazó vizes oldattal granuláljuk. Annyi vizet adunk hozzá, hogy a por péppé alakuljon. A kukoricakeményítőt hozzáadva addig keverjük, amíg egyenletes granulátum nem keletkezik. A keveréket 2,2 mm lyukbőségű szitán eresztjük át, tálcán szétterítjük, és 100C°-on 12-14 óra hosszat szárítjuk. A száraz granulátumot 1,3 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, nátriumlaurilszulfátot és magnéziumsztearátot adunk hozzá, és tablettázógéppel a kívánt alakú drazsémagokká sajtoljuk. Bevonás: A kapott magokat lakkal kezeljük, és talkummal beszórjuk, hogy megakadályozzuk a nedvességfelvételt. A magok legömbölyítésére alsó rétegeket viszünk fel. Annyi lakkbevonatot alkalmazunk, amennyi a magok enterikussá tételéhez elegendő. További alaprétegeket és simító fedőbevonatokat viszünk fel a tabletták legömbölyítésére és lesímítására. Festékbevonatokat alkalmazunk, amíg a kívánt színárnyalatot el nem érjük. Szárítás után a tablettákat polírozzuk. B) Kapszulák összetétel: súly mg-ban l-(l-adamantil)-2-karboxiazetidin 4 nátriumlaurilszulfát 20 laktóz 150 magnéziumsztearát 76 egy kapszulatartalom súlya: 250 Az l-(l-adamantil)-2-karboxiazetidint, nátriumlaurílszulfátot és laktózt összekeverjük, és 0,26 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk, majd hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, összekeverjük, és a keveréket alkalmas nagyságú kétrészes zselatinkapszulákba töltjük. C) Végbélkúpok összetétel: l-(l-adamantil)-2-kárboxiazetidin 8 mg kakaóvajjal kiegészítve 2 g-ra. Az l-(l-adamantil)-2-karboxiazetidint a megolvasztott kakaóvaj egy részében szuszpnedáljuk, majd a többi kakaóvajat is hozzáadjuk. Az olvadt homogén keveréket formákba öntjük, és lehűlni hagyjuk. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új N-(l-adamantil)-2-karboxi-l-azaciklusos vegyületeknek, optikai izomerjeiknek -ebben a képletben Ad 1-adamantilcsoportot, R1 hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy alkálifémkationt jelent, és n értéke 0, 1, 2 vagy 3 - továbbá olyan I általános képletű vegyületek alkálifém és 6
